Antikoagulation — Anticoagulation

Wahl der Antikoagulationsstrategie

Obwohl die KDIGO-Leitlinie von 2012 zur akuten Nierenschädigung (AKI) eine Antikoagulation zur Verlängerung der Filterlaufzeit empfiehlt, beginnt ein erheblicher Anteil der Zentren, schätzungsweise ungefähr 33%–50%, die CKRT ohne Antikoagulation und ergänzt diese später, wenn eine frühzeitige Filterthrombose auftritt.

Heparin und Citrat sind die bei CKRT am häufigsten verwendeten Antikoagulanzien.

KDIGO empfiehlt unter geeigneten Bedingungen und bei fehlenden Kontraindikationen Citrat anstelle von Heparin; dabei sind ein festgelegtes Protokoll und eine entsprechende Überwachung erforderlich [1].

Heparin

Heparin ist kostengünstig und aus der klinischen Anwendung vertraut. Es kann über eine separate intravenöse Pumpe oder im CKRT-Kreislauf vor dem Filter verabreicht werden. Die Gabe im Kreislauf vor dem Filter wird bevorzugt, da sie die Heparinkonzentration im Filter erhöht.

Heparin wird jedoch nicht durch die Dialyse entfernt. Deshalb führt auch die Gabe vor dem Filter zu einer systemischen Antikoagulation (systemic anticoagulation), sofern nicht gleichzeitig ein Antagonist beziehungsweise Antidot (reversal agent, antidote) eingesetzt wird.

Seltener wird Heparin zusammen mit seinem Antagonisten Protamin (Protamine) eingesetzt, um eine auf den Dialysekreislauf begrenzte Antikoagulation zu erzielen. Erwartungsgemäß ist die Anwendung von Heparin ohne Antagonisierung mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden.

Regionale Citratantikoagulation (RCA) — regional citrate anticoagulation

Im Gegensatz zu Heparin führt RCA nicht zu einer systemischen Antikoagulation. Bei diesem Verfahren wird Citrat vor dem Filter verabreicht; üblicherweise wird eine Citratkonzentration im Kreislauf von 3–6 mmol/L angestrebt.

Citratdosierungen, Infusionsstellen und Laborzielwerte unterscheiden sich je nach Lösung, Gerät und Protokoll. Zahlenwerte dürfen daher nicht ohne Überprüfung von einem Protokoll auf ein anderes übertragen werden [1,3].

Citrat chelatiert Calcium, indem es dieses bindet und inaktiviert. Dadurch sinkt die Konzentration des ionisierten Calciums im Filter auf einen niedrigen Wert, üblicherweise unter 0.4 mmol/L, wodurch die Gerinnungskaskade im Filter gehemmt wird.

Calcium wird dem Patienten üblicherweise über eine separate Infusion oder, häufiger, unmittelbar vor der Rückgabe des filtrierten Blutes zugeführt, um den systemischen Spiegel des ionisierten Calciums aufrechtzuerhalten.

Die RICH-Studie verglich regionale Citratantikoagulation mit systemischem Heparin bei kritisch kranken Patienten. Die mediane Filterlaufzeit betrug 46.5 Stunden unter Citrat und 26 Stunden unter Heparin. Blutungskomplikationen waren in der Citratgruppe seltener (5.1% gegenüber 16.9%), neue Infektionen hingegen häufiger (68.0% gegenüber 55.4%). Die Studie zeigte keinen signifikanten Unterschied in der 90-Tage-Mortalität; ihre Fähigkeit, den Einfluss der Strategie auf die Mortalität abschließend zu beurteilen, war durch den vorzeitigen Studienabbruch begrenzt [2].

Verbleib des Citrats während CKRT

Der größte Teil des Citrats wird üblicherweise mit dem CKRT-Effluent entfernt. Dennoch gelangt ein variabler, aber relevanter Anteil in den Körper des Patienten und wird dort hauptsächlich in der Leber metabolisiert.

Um die Wirkung des Citrats aufzuheben, den Verlust von Calcium in Form von Calcium-Citrat-Komplexen auszugleichen und einer lebensbedrohlichen Hypokalzämie vorzubeugen, muss Calcium kontinuierlich intravenös verabreicht werden.

Wie bereits erwähnt, kann es verabreicht werden:

— In den zum Patienten zurückführenden Schenkel des CKRT-Kreislaufs.

— Oder über eine separate Calciumpumpe.

Überwachung von Calcium und Citrat

Übliche RCA-Protokolle umfassen die wiederholte Kontrolle des ionisierten Calciums im Filter und des systemischen ionisierten Calciums im Patientenblut, um die Infusionsraten von Citrat und Calcium anpassen zu können.

Liegt das ionisierte Calcium im Filter oberhalb des Zielwertes, wird die Citratinfusionsrate erhöht; bei der umgekehrten Situation wird sie entsprechend vermindert.

Ist das systemische ionisierte Calcium niedrig, wird die Calciuminfusionsrate erhöht; bei der umgekehrten Situation wird sie entsprechend vermindert.

Schließlich sollte, wie später erläutert wird, das Gesamtcalcium mindestens einmal täglich kontrolliert werden, um eine mögliche Citratakkumulation (citrate accumulation) zu erkennen.

Für die Antikoagulation stehen verschiedene Citratformulierungen zur Verfügung, für die jeweils ein eigenes Anwendungsprotokoll erforderlich ist.

RCA bei Patienten mit Lebererkrankungen

Historisch galt eine Lebererkrankung als Kontraindikation für RCA, da Citrat in der Leber metabolisiert wird. Neuere Daten weisen jedoch darauf hin, dass RCA bei Patienten mit Lebererkrankungen unter sorgfältiger Überwachung eingesetzt werden kann.

Die mit Lebererkrankungen verbundenen Gerinnungsstörungen gehen gleichzeitig mit einem erhöhten Blutungsrisiko und einem erhöhten Thromboserisiko einher. Deshalb sind Lebererkrankungen auch mit einer kürzeren CKRT-Filterlaufzeit verbunden.

Es wurden spezielle Protokolle entwickelt, die das Risiko einer Citratakkumulation verringern sollen, wenn Citrat bei fehlender oder stark eingeschränkter Citratmetabolisierung eingesetzt wird.

Unterscheidung zwischen Basenüberschuss (metabolischer Alkalose) und Citratakkumulation

Citrat kann zu Bicarbonat metabolisiert werden; deshalb kann eine Citratbelastung mit erhöhtem Bicarbonat und metabolischer Alkalose verbunden sein. Eine Citratakkumulation entsteht dagegen, wenn die Fähigkeit des Körpers zur Citratmetabolisierung abnimmt, und kann sich durch erniedrigtes ionisiertes Calcium oder eine erhöhte Gesamtcalcium-zu-ionisiertem-Calcium-Ratio zeigen. Diese Befunde werden im klinischen Kontext und anhand der Entwicklung wiederholter Messungen interpretiert; auf einen einzelnen Marker allein wird nicht vertraut [1,3].

Einzelheiten finden sich im Artikel zu den Komplikationen.

Laktat als Hinweis auf das Risiko einer Citratakkumulation

Der Laktatspiegel kann zur Einschätzung des Risikos einer Citratakkumulation hilfreicher sein als konventionelle Leberfunktionstests. Laktat ist wie Citrat ein organisches Anion (organic anion), das normalerweise hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird.

Ein erhöhter Laktatspiegel weist daher unabhängig von seiner Ursache, beispielsweise Schock oder Lebererkrankung, auf eine eingeschränkte Laktatmetabolisierung hin und kann auch auf das Risiko einer eingeschränkten Citratmetabolisierung hindeuten.

Zur ungefähren Einschätzung des Risikos einer Citratakkumulation können folgende Werte verwendet werden:

— Laktat unter 4 mmol/L: niedriges Risiko.

— Laktat 4–8 mmol/L: mittleres Risiko.

— Laktat über 8 mmol/L: hohes Risiko.

RCA im Vergleich zu systemischem Heparin

RCA erhöht die Komplexität der Behandlung und erfordert häufigere Laborkontrollen.

Dennoch haben Studien wiederholt Vorteile von RCA gegenüber systemischem Heparin hinsichtlich folgender Punkte gezeigt:

— Verlängerung der Filterlaufzeit.

— Und Verringerung von Blutungskomplikationen.

Die jüngste und größte dieser Studien war die multizentrische RICH-Studie, in der ungefähr 600 Patienten randomisiert folgenden Gruppen zugeteilt wurden:

— Systemisches Heparin.

— Oder regionale Citratantikoagulation.

Die Studie zeigte, dass RCA im Vergleich zu systemischem Heparin zu Folgendem führte:

— Einer deutlichen Verlängerung der Filterlaufzeit um ungefähr 15 Stunden.

— Weniger Blutungsereignissen.

— Keinem wesentlichen Unterschied in der Mortalität.

Überwachung und Sicherheit

RCA-Protokolle erfordern Schulung und fortlaufende Überwachung. Diese Punkte stellen keine Behandlungsverordnung dar und legen keine numerischen Laborzielwerte fest; maßgeblich für die Durchführung sind das Protokoll der Einrichtung und die Geräteanweisungen [1,3].

Heparin und andere Antikoagulanzien

In bestimmten Situationen wird systemisches Heparin eingesetzt; dabei werden Blutungsrisiko und Kontraindikationen beurteilt und die Gerinnung entsprechend dem Protokoll überwacht [1]. Die vergleichende Evidenz aus RICH betrifft Citrat und Heparin unter den Bedingungen dieser Studie und lässt sich nicht automatisch auf alle Antikoagulanzien oder alle Patienten übertragen [2].

Weitere Antikoagulationsmöglichkeiten bei CKRT

Zu den seltener eingesetzten Möglichkeiten der Antikoagulation im CKRT-Kreislauf gehören:

— Direkte Thrombininhibitoren.

— Nafamostatmesilat (Nafamostat mesylate).

Dies ist ein Serinprotease-Inhibitor, der seit Jahrzehnten in Ostasien eingesetzt wird.

Bislang liegen jedoch keine großen randomisierten kontrollierten Studien vor, die den Einsatz dieser Möglichkeiten ausreichend untersuchen.

Literatur

[1] KDIGO. Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl. 2012;2:1–138. https://kdigo.org/wp-content/uploads/2016/10/KDIGO-2012-AKI-Guideline-English.pdf.

[2] Zarbock A, Küllmar M, Kindgen-Milles D, et al. Regional citrate versus systemic heparin anticoagulation during continuous kidney replacement therapy: the RICH randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(16):1629–1639. doi:10.1001/jama.2020.18618.

[3] Kovvuru K, et al. Complications associated with continuous renal replacement therapy. Semin Dial. 2021. doi:10.1111/sdi.12970.