Antikoagulation und Gerinnung im Kreislauf

Der Kontakt des Blutes mit den verschiedenen Kunststoffoberflächen und Verbindungsstücken des extrakorporalen Kreislaufs löst die Adhäsion von Thrombozyten, die Aktivierung des intrinsischen Gerinnungswegs und schließlich die Gerinnselbildung aus. Besonders wichtig und häufig unterschätzt ist die partielle Gerinnung in Dialysatorfasern oder Membranporen: Sie verkleinert die wirksame Austauschfläche und kann dadurch die Dialyseeffizienz beeinträchtigen.

Begünstigt wird die Gerinnung durch einen langsamen Blutfluss, eine hohe Hämoglobinkonzentration, eine hohe Ultrafiltrationsrate, Bluttransfusionen während der Dialyse und eine lipidhaltige intravenöse Ernährung.

Die meisten Hämodialysesitzungen erfordern eine Antikoagulation, gewöhnlich mit Heparin. Weitere Möglichkeiten sind niedermolekulares Heparin (NMH), Epoprostenol und eine regionale Antikoagulation innerhalb des Kreislaufs mit Citrat oder Heparin–Protamin. Eine Hämodialyse kann auch ohne Heparin durchgeführt werden. Heparinbeschichtete Kunststoffe wurden entwickelt, um die Gerinnung im Kreislauf ohne systemisches Heparin zu vermindern. Auch heparinbindende Dialysatormembranen wie AN69ST® können nach anfänglichem Spülen mit einer Kochsalz-Heparin-Lösung den Bedarf an systemischem Heparin verringern.

Gerinnung während der Hämodialyse

Eine Gerinnung im Kreislauf kann zur Anämie beitragen, eine Bluttransfusion mit dem damit verbundenen Risiko einer verstärkten HLA-Sensibilisierung erforderlich machen und die Dialyseeffizienz vermindern, sodass eine Unterdialyse entsteht. Warnzeichen sind:

• Sehr dunkles Blut im extrakorporalen Kreislauf.

• Sichtbare Streifen im Dialysator.

• Sichtbare Gerinnsel im Blasenfänger.

• Sichtbare Gerinnsel in der venösen Blutleitung.

• Gerinnsel am arteriellen Ende des Dialysators und nicht nur einzelne kleine Fibrinfäden.

• Der venöse Druck kann abfallen, wenn sich das Gerinnsel im Dialysator vor dem Drucksensor bildet, oder ansteigen, wenn die Obstruktion dahinter liegt.

• Der negative arterielle Druck kann betragsmäßig zunehmen.

Antikoagulation bei der Dialyse

Heparin

Heparin ist ein Glykosaminoglykan, das aus porcinem oder bovinem Gewebe gewonnen wird. Es bindet an Antithrombin III und hemmt dadurch die Gerinnungsfaktoren II, IX, X, XI und XII.

Die Halbwertszeit beträgt ungefähr 30–120 Minuten. Zu den Nebenwirkungen gehören Juckreiz, Thrombozytopenie, Hyperlipidämie—insbesondere Hypertriglyzeridämie—Osteoporose, Haarausfall und Überempfindlichkeitsreaktionen. Die wichtigste Komplikation ist eine Blutung, die bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko in bis zu 50% beschrieben wurde.

Die heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) ist selten, kann jedoch schwerwiegend sein. Der Ausgangstext nennt eine Gesamthäufigkeit von 2,6% bei Patienten, die länger als vier Tage Heparin erhielten, sowie eine etwa 30-fach niedrigere Häufigkeit unter NMH. Traditionell werden zwei Formen unterschieden:

HIT Typ I: ein leichter, nicht immunologisch bedingter Abfall der Thrombozytenzahl, der trotz fortgesetzter Heparingabe zurückgeht. Die Thrombozytenzahl fällt nur selten unter 100 × 10⁹/L.

HIT Typ II: eine antikörpervermittelte Erkrankung, die meist 5–10 Tage nach Heparinexposition auftritt. Die mediane Thrombozytenzahl liegt bei etwa 55 × 10⁹/L; eine ausgeprägte Thrombozytopenie unter 15 × 10⁹/L ist selten. Unter fortgesetzter Heparingabe bildet sie sich nicht spontan zurück: Heparin muss abgesetzt werden, und bei erneuter Exposition kann die Reaktion wieder auftreten.

Es entstehen Antikörper gegen den Heparin–Plättchenfaktor-4-Komplex. Dadurch werden Thrombozyten aktiviert und aggregiert; Thrombosen und Thrombozytopenie können die Folge sein. Die Thrombozytenzahl beginnt gewöhnlich innerhalb von ein bis zwei Wochen nach Absetzen des Heparins wieder anzusteigen.

Diagnose:

Die klinische Wahrscheinlichkeit wird anhand von vier Bereichen beurteilt—Ausmaß der Thrombozytopenie, Zeitpunkt des Beginns, Thrombosen und andere mögliche Ursachen—und als 4T-Score zusammengefasst. Anschließend erfolgt eine immunologische Laboruntersuchung auf Antikörper gegen den PF4-Heparin-Komplex; zum Nachweis einer klinisch relevanten Plättchenaktivierung kann zusätzlich ein funktioneller Test erforderlich sein.

Behandlung

Jegliche Heparinexposition muss beendet und bei Bedarf ein Nicht-Heparin-Antikoagulans eingesetzt werden. Im Ausgangstext werden Danaparoid, Lepirudin, Fondaparinux und Argatroban als Alternativen genannt. Auch für den Katheterlock darf dann kein Heparin verwendet werden. Beschriebene Alternativen sind Alteplase (tPA, 1–2 mg/mL), Urokinase (1.250–2.500 IE/mL), Lepirudin (1–5 mg/mL) und, häufiger, Natriumcitrat oder taurolidinhaltige Lösungen.

Überwachung von unfraktioniertem Heparin

Eine häufig verwendete bettseitige Methode ist die aktivierte Gerinnungszeit (activated clotting time, ACT). Einer Blutprobe wird ein Aktivator zugesetzt und die Zeit bis zur Gerinnselbildung gemessen; als Normalbereich werden 90–140 Sekunden angegeben. Der Ausgangstext beschreibt als Behandlungsziel etwa 80% über dem Ausgangswert, häufig 200–250 Sekunden. Gegen Ende der Sitzung wird die Intensität reduziert oder das Heparin ungefähr eine Stunde vor Dialyseende abgesetzt.

Auch die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) kann verwendet werden; der Ausgangstext nennt einen Zielbereich von 120–160 Sekunden.

Formen der Heparingabe

Der Kreislauf wird gewöhnlich mit heparinhaltiger Kochsalzlösung vorgefüllt. Anschließend wird der Patient angeschlossen und Heparin verabreicht. Möglich sind ein anfänglicher Bolus mit anschließender langsamer Infusion oder wiederholte Bolusgaben. Der Ausgangstext nennt keinen belegten generellen Vorteil einer Methode gegenüber der anderen.

Kontinuierliche Infusion

• Zuverlässig und für das Pflegepersonal einfach anzuwenden.

• Die Anfangsdosis beträgt gewöhnlich 2.000–3.500 Einheiten oder etwa 50 Einheiten/kg.

• Heparin wird kontinuierlich mit 500–2.000 Einheiten/Stunde in die arterielle Leitung infundiert. Die Kontrolle erfolgt stündlich und bei neuen Patienten gegebenenfalls häufiger. Als ACT-Ziel werden 200–250 Sekunden genannt; manche Zentren verwenden einen niedrigeren Zielwert.

• Die Infusionsrate wird anhand der gemessenen Gerinnungszeit angepasst.

• Heparin wird ungefähr 60 Minuten vor Dialyseende abgesetzt.

Wiederholte Bolusgaben

• Die Anfangsdosis beträgt gewöhnlich 4.000–5.000 Einheiten; einige Zentren beginnen mit lediglich 1.000–2.000 Einheiten.

• Eine zweite Dosis von 1.000–2.000 Einheiten kann gegeben werden, wenn die ACT auf ungefähr 50% über den Ausgangswert gefallen ist, meist nach etwa zwei Stunden. Manche Zentren verzichten auf eine zweite Dosis.

• Gewöhnlich sind zwei oder drei Heparindosen erforderlich.

• Steigt die ACT nicht auf ungefähr 80% über den Ausgangswert, kann eine Erhöhung der Anfangsdosis notwendig sein. Die ACT kann drei Minuten nach der Heparininjektion kontrolliert werden.

• Menschen mit schwerer oder langjähriger Urämie benötigen möglicherweise niedrigere Dosen.

• Die letzte Dosis wird gewöhnlich mindestens eine Stunde vor Sitzungsende gegeben.

Reduzierte Heparindosis

Dieses Vorgehen wird bei Patienten mit mäßigem Blutungsrisiko eingesetzt. Als ACT-Ziel werden etwa 40% über dem Ausgangswert, das 1,25-Fache des Ausgangswerts oder 150–200 Sekunden genannt. Erreichen lässt sich dies durch 500 Einheiten alle 30 Minuten oder eine kontinuierliche Infusion von 250–2.000 Einheiten/Stunde, häufig 500–600 Einheiten/Stunde.

Heparinfreie Hämodialyse

Normalerweise wird eine Antikoagulation eingesetzt, um die Gerinnung im extrakorporalen Kreislauf zu verhindern. In manchen Situationen muss jedoch die Blutungsgefahr gegen das hier mit etwa 5% angegebene Risiko einer Kreislaufgerinnung abgewogen werden; dann kann der vollständige Verzicht auf eine systemische Antikoagulation sinnvoll oder zwingend sein. Beispiele sind aktive Blutungen, Perikarditis, eine Gerinnungsstörung, Thrombozytopenie, intrakranielle Blutungen und eine kürzlich erfolgte Operation.

Heparinbindende Membranen wie AN69ST® können den Bedarf an systemischem Heparin vermindern. Patienten mit HIT Typ II dürfen jedoch keinerlei Heparin ausgesetzt werden, auch nicht beim anfänglichen Spülen.

Ein häufig beschriebenes heparinfreies Protokoll

• Den Kreislauf mit heparinisierter Kochsalzlösung spülen, die 3.000–5.000 Einheiten Heparin pro Liter enthält. Dieser Schritt ist für Patienten ungeeignet, bei denen jede Heparinexposition kontraindiziert ist, etwa bei aktiver HIT Typ II.

• Die Spüllösung verwerfen und nicht dem Patienten zurückgeben.

• Einen hohen Blutfluss über 400 mL/min verwenden, sofern Gefäßzugang und Verordnung dies zulassen.

• Den Kreislauf alle 15–30 Minuten mit 25–200 mL Kochsalzlösung spülen und dabei die arterielle Leitung kurzzeitig abklemmen. Die Evidenz für einen Nutzen ist begrenzt.

• Das zusätzliche Spülvolumen bei der Festlegung der Netto-Ultrafiltration berücksichtigen.

• Den Dialysator sorgfältig inspizieren und den venösen Druck auf frühe Zeichen einer Gerinnung überwachen.

• Transfusionen über den Kreislauf möglichst vermeiden; eine Ausnahme kann bei Bedarf die venöse Blutrückgabe am Behandlungsende sein.

• Die Methode ist pflegeintensiv.

Regionale Antikoagulation

Zwei Verfahren können die Antikoagulation weitgehend auf den extrakorporalen Kreislauf begrenzen: Heparin mit Neutralisierung durch Protamin, bevor das Blut zum Patienten zurückkehrt, oder eine regionale Citratantikoagulation.

Regionales Heparin mit Protamin-Antagonisierung

Diese Methode wird heute nur noch selten verwendet und im Allgemeinen vermieden; sie wurde weitgehend durch tatsächlich heparinfreie Verfahren ersetzt.

Heparin wird am Dialysatoreingang infundiert, Protamin dagegen in die venöse Leitung. Die ACT im Kreislauf wird bei 200–250 Sekunden gehalten und auch im zum Patienten zurückfließenden Blut kontrolliert; dort soll sie wieder dem Wert vor Heparingabe entsprechen. Ungefähr 1 mg Protamin wird zur Neutralisierung von 100 Einheiten Heparin eingesetzt.

Nachteile:

• Eine korrekte Überwachung und die Wahl der richtigen Protamindosis sind schwierig.

• Besonders bedeutsam ist eine Rebound-Blutung, die nach etwa 2–4 Stunden—gelegentlich auch erst nach bis zu 10 Stunden—auftreten kann, wenn sich Heparin wieder vom Protamin löst. Die Blutung kann schwer sein.

• Protamin kann Flush, Hypotonie und Bradykardie verursachen.

Regionale Citratantikoagulation

Die regionale Citratantikoagulation wird in vielen Zentren routinemäßig eingesetzt. Sie verhindert Kreislaufgerinnung zuverlässig und wirksam, erfordert jedoch eine sehr sorgfältige pflegerische Durchführung und kontinuierliche Überwachung. Bei fehlerhafter Steuerung können erhebliche Nebenwirkungen auftreten.

Citrat bindet ionisiertes Calcium, das an mehreren Schritten der Gerinnungskaskade erforderlich ist. Citrat wird in den frühen arteriellen Schenkel der Blutleitung infundiert, Calcium aus dem Dialysat entfernt und Calcium in den venösen Schenkel gegeben, bevor das Blut zum Patienten zurückkehrt. Dadurch sinkt die Konzentration des ionisierten Calciums im extrakorporalen Kreislauf auf einen sehr niedrigen Wert und die Gerinnung wird gehemmt. Dieses Protokoll erfordert calciumfreies Dialysat und eine genau gesteuerte Calciumsubstitution.

Wegen des Risikos einer Citrattoxizität einschließlich Herzrhythmusstörungen beschreibt der Ausgangstext die Verwendung einer 4%igen Citratlösung anstelle einer höher konzentrierten Trinatriumcitrat-Zubereitung.

Die Citratantikoagulation senkt das Blutungsrisiko und hält den Kreislauf weitgehend gerinnselfrei. Zu den Nachteilen gehören höhere Kosten als bei Heparin und mögliche Elektrolyt- und Stoffwechselstörungen.

Komplikationen der Citratantikoagulation

• Störungen des ionisierten Calciums mit Hypokalzämie oder Hyperkalzämie.

• Hypernatriämie durch Natriumcitrat. Der Ausgangstext sieht deshalb die Zubereitung der Citratlösung in wässriger Glukoselösung vor.

• Säure-Basen-Störungen, weil Citrat vor allem in der Leber zu Bikarbonat metabolisiert wird. Der Ausgangstext empfiehlt für dieses Protokoll eine Senkung der Dialysat-Bikarbonatkonzentration auf etwa 25 mEq/L.

Weitere Formen der Antikoagulation während der Hämodialyse

Niedermolekulares Heparin (NMH)

Europäische Empfehlungen haben NMH wegen der einfachen Anwendung, der Wirksamkeit und der in manchen Studien geringeren Nebenwirkungsrate bevorzugt, insbesondere hinsichtlich Fettstoffwechsel- und Kaliumstörungen sowie Blutungen. In vielen europäischen Dialysezentren ist NMH zum Mittel der ersten Wahl für die Routineantikoagulation geworden. Es wird durch Fraktionierung von unfraktioniertem Heparin hergestellt.

NMH hemmt Faktor Xa relativ stärker, verursacht möglicherweise weniger Haarausfall und erfordert häufig weniger Überwachung als unfraktioniertes Heparin. Auch Thrombozytopenien und Fettstoffwechselstörungen können seltener auftreten.

Bei HIT Typ II darf NMH wegen möglicher Kreuzreaktionen nicht eingesetzt werden.

NMH wird im Allgemeinen als Einzeldosis zu Beginn der Hämodialyse gegeben. Als Beispiele nennt der Ausgangstext Enoxaparin 0,7–1 mg/kg oder eine Fixdosis von 40 mg; für Patienten mit hohem Blutungsrisiko wird eine reduzierte Dosis von 0,25 mg/kg angegeben.

Falls eine Überwachung erforderlich ist, kann die Anti-Faktor-Xa-Aktivität gemessen werden; routinemäßig ist dies meist nicht nötig.

Epoprostenol

Epoprostenol hemmt die Thrombozytenaggregation und führt zur Vasodilatation.

Der Ausgangstext beschreibt eine intravenöse Infusion von 5 ng/kg/min bei einer Spanne von 4–8 ng/kg/min. Hypotonie tritt häufig auf. Weitere Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Flush, Übelkeit, Erbrechen sowie Brust- und Bauchschmerzen. Die Behandlung ist sehr teuer.

Danaparoid

Danaparoid ist ein niedermolekulares Glykosaminoglykan-Gemisch, das Heparansulfat enthält. Es ist teuer.

Das im Ausgangstext beschriebene übliche Schema besteht aus einem intravenösen Bolus von 3.750 Einheiten—bei einem Körpergewicht unter 55 kg 2.500 Einheiten—oder 40 Einheiten/kg vor den ersten beiden Dialysesitzungen, anschließend reduziert auf 3.000 beziehungsweise 2.000 Einheiten. Die Anti-Faktor-Xa-Aktivität wird mit einem genannten Ziel von 0,5–0,8 Einheiten/mL überwacht. Für kontinuierliche Nierenersatzverfahren werden 100–400 Einheiten/Stunde beschrieben.

Rekombinantes Hirudin (Lepirudin)

Hirudin wurde ursprünglich aus Blutegeln gewonnen. Lepirudin bindet direkt an Thrombin und hemmt die thrombinvermittelte Gerinnung und Thrombozytenaktivierung. Es wird als Einzeldosis zu Beginn der Hämodialyse gegeben; hier werden 0,08–0,15 mg/kg genannt. Das Mittel ist wirksam, aber teuer und hat eine lange Halbwertszeit, sodass wiederholte Gaben Blutungen verursachen können.

Patienten können nicht neutralisierende Antikörper gegen Hirudin entwickeln, die seine antikoagulatorische Wirkung verlängern oder verstärken. Eine erneute Dosis kann deshalb erst nach 6–12 Tagen nötig sein. Die Überwachung kann anhand der aPTT erfolgen; als Ziel werden das 1,5- bis 2,5-Fache des Kontrollwerts angegeben.

Argatroban

Argatroban ist ein direkter Thrombininhibitor und besonders bei Patienten mit HIT Typ II nützlich. Der Ausgangstext beschreibt eine Anfangsdosis von 10 mg in den Dialysekreislauf oder 250 Mikrogramm/kg, gefolgt von 25 mg/Stunde beziehungsweise 0,5–2 Mikrogramm/kg/min.

Bei Lebererkrankungen muss die Dosis reduziert werden, da Argatroban hepatisch metabolisiert wird.

Die Überwachung kann über die aPTT mit einem genannten Ziel vom 1,5- bis 2,0-Fachen des Kontrollwerts erfolgen. Der Ausgangstext nennt daneben einen Aktivitätszielbereich von 0,2–0,4 Einheiten/mL.

Nafamostatmesilat

Nafamostatmesilat ist ein kurz wirksamer Serinproteasehemmer mit antithrombotischer Wirkung. Der Ausgangstext beschreibt eine Infusionsrate von 20–40 mg/Stunde. Es kann eine Hyperkaliämie verursachen.

Fondaparinux

Fondaparinux ist ein synthetisches Pentasaccharid, das an Antithrombin III bindet und Faktor Xa selektiv hemmt. Die Halbwertszeit ist bei Nierenversagen verlängert und länger als bei NMH.

Der Ausgangstext beschreibt den Einsatz bei bestimmten Patienten mit HIT und eine Dosis von ungefähr 2 mg intravenös vor der Hämodialyse.