Steroidale und nichtsteroidale MR-Antagonisten bei CKD

Stellungnahme zugunsten nichtsteroidaler Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (Pro)

Spironolacton und Eplerenon sind flache Steroidmoleküle, die teilweise als Verwandte bei der Rekrutierung transkriptioneller Cofaktoren wirken.

Bei Finerenon handelt es sich um eine nichtsteroidale Verbindung mit einer größeren Molekülstruktur, die als Antagonist und Antagonist des Mineralocorticoid-Rezeptors (inverser Agonist) wirkt, was zu einer Hemmung der Genexpression führt, die Entzündungen stimuliert und Fibrose fördert, selbst in Abwesenheit von Aldosteron.

Erstens: Gewebeverteilung

Bei Nagetieren reichern sich Spironolacton und Eplerenon stärker in der Niere als im Herzgewebe an, mit einem Konzentrationsverhältnis von Niere zu Herz von etwa 1:6 und einer unverhältnismäßigen Auswirkung auf die renale Verarbeitung von Natrium und Kalium.

Pheneron zeigt eine ausgewogenere Verteilung zwischen Niere und Herz mit einem Verhältnis von etwa 1:1, was den Herz- und Nierenschutz unterstützen und gleichzeitig eine übermäßige und unverhältnismäßige Auswirkung auf das Risiko einer Hyperkaliämie vermeiden kann.

Zweitens: Pharmakokinetik und Reversibilität der Wirkung

Die Plasmahalbwertszeit von Phenerenon beträgt etwa 2–3 Stunden und es entstehen keine Metaboliten mit signifikanter biologischer Aktivität. Daher kann ein Anstieg des Serumkaliums nach kurzzeitigem Absetzen des Arzneimittels relativ schnell abklingen.

Spironolacton ist ein Prodrug und produziert aktive Metaboliten, insbesondere Canrenon, die sich bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) ansammeln können.

Bei chronischen Nierenerkrankungen, bei denen eine schnelle Kontrolle des Kaliumspiegels von entscheidender Bedeutung sein kann, kann dieser Unterschied klinische Bedeutung haben.

Drittens: Selektivität für Rezeptoren

Spironolacton bindet auch an Androgen- und Progesteronrezeptoren und kann daher dosisabhängige Nebenwirkungen wie Gynäkomastie und Impotenz verursachen.

Eine Cochrane-Analyse ergab, dass das Risiko einer Gynäkomastie unter Spironolacton mehr als fünfmal höher war als unter Placebo.

Im Gegensatz dazu weist Pheneron eine hohe Selektivität gegenüber dem Mineralocorticoid-Rezeptor (MR) auf, und die Inzidenz von Gynäkomastie betrug bei Phenerenon 0,1 %, was völlig ähnlich wie bei Placebo ist.

Außerdem passiert Fenerenon nicht die Blut-Hirn-Schranke und kann in In-vitro-Studien die Gain-of-Function-Mutation des S810L-Mineralokortikoidrezeptors antagonisieren. Diese Merkmale können in bestimmten klinischen Kontexten möglicherweise von Bedeutung sein.

Diese pharmakokinetischen Unterschiede führen zu Vorteilen im Hinblick auf kardiale und renale Ergebnisse.

Meinung gegen nichtsteroidale Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (Contra)

Die PATHWAY-2-Studie zeigte, dass Spironolacton als Medikamentenoption der vierten Wahl bei Patienten mit behandlungsresistenter Hypertonie die wirksamste Behandlung ist.

Im Gegensatz dazu führt Fenerenon in großen Studien zu klinischen Ergebnissen zu einer relativ geringfügigen zusätzlichen Blutdrucksenkung, typischerweise etwa 2–3 mmHg im Vergleich zur Standardbehandlung.

Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten verringern häufig die Albuminurie und Proteinurie, wenn sie zu einer RAS-Blockade-Therapie hinzugefügt werden, normalerweise um etwa ein Drittel des Ausgangswerts oder mehr, sowohl bei Diabetikern als auch bei Nicht-Diabetikern mit chronischer Nierenerkrankung.

Diese Effekte können nicht vollständig durch einen niedrigeren Blutdruck erklärt werden; Es wird auch angenommen, dass es direkte antifibrotische und entzündungshemmende Wirkungen in der Niere hat.

Phenerenon reduziert auch die Albuminurie, aber das Ausmaß und die Konsistenz dieses Effekts können bei Spironolacton bei einem breiteren Spektrum von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung größer sein als bei alleiniger diabetischer Nephropathie.

Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sind umfassende Inhibitoren der schädlichen Wirkung von Aldosteron und hemmen beide Signalwege:

genomisch

und nichtgenomisch

Was dazu beiträgt:

Natriumtransport,

Vasokonstriktion,

oxidativer Stress,

Und Fibrose.

Nichtsteroidale Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (nsMRAs) wurden in erster Linie entwickelt, um eine selektive genomische Hemmung des Mineralocorticoid-Rezeptors zu erreichen, und hemmen daher möglicherweise nichtgenomische Signalwege nicht im gleichen Ausmaß.

Die lipophile Natur von Spironolacton kann im Vergleich zur hydrophileren Natur von Phenerenon seine Penetration in Nieren-, Herz-Kreislauf- und Gehirngewebe verbessern und eine starke und anhaltende Hemmung des Mineralocorticoidrezeptors ermöglichen.

Die Befürworter dieses Vorschlags glauben, dass sich dies klinisch in der stärkeren Wirkung von Spironolacton widerspiegelt auf:

niedrigerer Blutdruck,

Reduzierung der Proteinurie.

Inhibitoren der Aldosteronsynthese

Aldosteron-Synthase-Inhibitoren (ASIs) wirken früher im Stoffwechselweg und hemmen die Produktion von Aldosteron selbst.

Aktuelle hochwertige Daten deuten darauf hin, dass die durch diese Medikamente erzielte Blutdrucksenkung mit der durch Spironolacton beobachteten vergleichbar sein könnte.

Diese Ergebnisse unterstützen eine zentrale Rolle von Aldosteron in der Pathophysiologie resistenter und unkontrollierter Hypertonie.