Verordnung und Behandlung
Wichtige ANCA-Vaskulitis-Studien: Protokolle und klinische Hinweise
Studienregime aus CYCLOPS, RAVE, RITUXVAS, MEPEX, PEXIVAS, MAINRITSAN, RITAZAREM und ADVOCATE.
Zusammenfassung
Anmerkungen zum Vaskulitis-Landmark-Studienprotokoll und klinische Informationen
1. CYCLOPS (2009) – Einführung
IV-Cyclophosphamid-Impulse: 15 mg/kg alle 2–3 Wochen + Prednisolon
Vergleichspräparat: orales Cyclophosphamid 2 mg/kg/Tag
2. RAVE (2010) – Einführung
Rituximab: 375 mg/m² wöchentlich × 4 + Steroid-Ausschleichen (Verzögerung um ~5 Monate)
Vergleichspräparat: orales Cyclophosphamid → Azathioprin
3. RITUXVAS (2010) – Induktion (renaler AAV)
Rituximab: 375 mg/m² wöchentlich ×4
2 i.v. Cyclophosphamid-Impulse (in den Wochen 0 und 2)
4. MEPEX (2007) – Induktionszusatz (schwere Nierenerkrankung)
Plasmaaustausch: 7 Sitzungen / 14 Tage
Hintergrund: orales Cyclophosphamid + Steroide
5. PEXIVAS (2020) – Einführungszusatz
Plasmaaustausch: 7 Sitzungen / 14 Tage (im Vergleich zu keinem)
Steroide: Standard vs. reduzierte Dosis ausschleichend
6. MAINRITSAN (2014) – Wartung
Rituximab: 500 mg (Tag 0, 14, dann Monate 6, 12, 18)
Vergleichspräparat: Azathioprin
7. RITAZAREM (2023) – Wartung (rezidivierendes AAV)
Rituximab: 1000 mg alle 4 Monate ×5
Vergleichspräparat: Azathioprin
8. ADVOCATE (2021) – Induktion (steroidsparend)
Avacopan: 30 mg BID für 52 Wochen
Vergleichsmedikament: Ausschleichen mit Prednison (ca. 20 Wochen)
Einzelheiten
CYCLOPS-2009
Puls versus täglich orales Cyclophosphamid zur Einleitung
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19451574/
Pulsiertes Cyclophosphamid, 15 mg/kg alle 2 bis 3 Wochen, oder täglich orales Cyclophosphamid, 2 mg/kg pro Tag, plus Prednisolon.
Die Patienten erhielten 3 intravenöse Impulse Cyclophosphamid, 15 mg/kg, im Abstand von 2 Wochen, gefolgt von Impulsen in 3-wöchigen Abständen (15 mg/kg intravenös oder 5 mg/kg oral an 3 aufeinanderfolgenden Tagen, nach Ermessen des Arztes) bis zur Remission und dann für weitere 3 Monate.
Die maximale Dosis pro Puls betrug 1,2 g.
Wir reduzierten die Cyclophosphamid-Dosis um 2,5 mg/kg pro Puls für Personen im Alter von 60 bis 70 Jahren, 5 mg/kg pro Puls für Personen über 70 Jahre und 2,5 mg/kg pro Puls für Personen mit einem Serumkreatininspiegel von 300 bis 500 µmol/L (3,4 bis 5,7 mg/dL).
Bei Patienten mit einem Leukozyten-Nadir von 2 bis 3 · 109 /L reduzierten wir die Dosis des Folgepulses um 20 % und bei Patienten mit einem Nadir von 1 bis 2 · 109 /L um 40 %.
Die Gruppe mit täglich oralem Cyclophosphamid erhielt 2 mg/kg pro Tag Cyclophosphamid bis zur Remission, gefolgt von 1,5 mg/kg pro Tag für weitere 3 Monate.
Die maximale orale Dosis betrug 200 mg, und wir reduzierten die Dosis um 25 % für Personen über 60 Jahre und um 50 % für Personen über 70 Jahre.
Das Blutbild wurde im ersten Monat mindestens wöchentlich, im zweiten Monat zweimal wöchentlich und danach monatlich überprüft.
Bei Personen mit einer Leukozytenzahl von weniger als 4 109/L haben wir Cyclophosphamid ausgesetzt und dann die Therapie mit einer um 25 mg/Tag reduzierten Dosis wieder aufgenommen, als ihre Zahl auf mehr als 4 109/L anstieg.
Beide Gruppen setzten die Cyclophosphamid-Therapie drei Monate lang nach der Remission fort, danach erhielten alle Patienten bis zum 18. Monat Azathioprin, 2 mg/kg pro Tag oral, zur Aufrechterhaltung der Remission. Die maximale orale Tagesdosis von Azathioprin betrug 200 mg.
Beide Gruppen erhielten außerdem Prednisolon, 1 mg/kg oral, reduziert auf 12,5 mg am Ende des dritten Monats und auf 5 mg am Ende der Studie (Monat 18).
Gleiche Remissionsraten
Geringere kumulative Dosis und Toxizität bei IV
ABER: Langfristig höhere Rückfälle bei IV
RAVE-2010
Rituximab versus Cyclophosphamid bei ANCA-assoziierter Vaskulitis
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0909905
Rituximab (375 mg/m2 pro Woche für 4 Wochen) im Vergleich zu Cyclophosphamid (2 mg/kg/Tag) zur Remissionsinduktion. Die Gabe von Glukokortikoiden wurde reduziert; Der primäre Endpunkt war die Remission der Krankheit ohne den Einsatz von Prednison nach 6 Monaten.
Patienten in der Kontrollgruppe, die zwischen 3 und 6 Monaten eine Remission hatten, konnten von Cyclophosphamid auf Azathioprin (2 mg/kg/Tag) umsteigen.
Glukokortikoid-Schema: ein bis drei Impulse Methylprednisolon (jeweils 1000 mg), gefolgt von Prednison in einer Dosis von 1 mg/kg/Tag. Die Dosis wurde reduziert, so dass nach 5 Monaten alle Patienten, bei denen es zu einer Remission ohne Krankheitsschübe kam, die Glukokortikoide abgesetzt hatten.
Einschränkungen.
Es wurden nur Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis aufgenommen, die ANCA-positiv waren.
Patienten mit alveolären Blutungen, die so schwerwiegend waren, dass eine Beatmung erforderlich war, und Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung (Serumkreatininspiegel > 4,0 mg/dl [354 μmol/l]) wurden ausgeschlossen.
Rituximab ist CYC hinsichtlich der Remission nicht unterlegen
Überlegen bei rezidivierenden Erkrankungen (67 % vs. 42 %)
Praxisverändernd:
Rituximab wurde zur Erstlinientherapie, insbesondere bei Rückfällen / PR3
RITUXVAS-2010
Rituximab versus Cyclophosphamid bei ANCA-assoziierter renaler Vaskulitis
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0909169
Patienten in der Rituximab-Gruppe erhielten vier aufeinanderfolgende Wochen lang Rituximab in einer Dosis von 375 mg/m2/Woche und intravenöses Cyclophosphamid in einer Dosis von 15 mg/kg mit der ersten und dritten Rituximab-Infusion.
Für Patienten in der Rituximab-Gruppe, bei denen die Erkrankung innerhalb der ersten 6 Monate fortschritt, war eine dritte Dosis intravenöses Cyclophosphamid (in einer Dosis von 15 mg/kg) zulässig.
Patienten in der Kontrollgruppe erhielten drei bis sechs Monate lang eine validierte Behandlung mit intravenösem Cyclophosphamid, gefolgt von Azathioprin.
MAINRITSAN-2014
Rituximab versus Azathioprin zur Erhaltungstherapie bei ANCA-assoziierter Vaskulitis
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1404231
Patienten, die sich nach einer Cyclophosphamid-Glukokortikoid-Therapie in vollständiger Remission befanden, erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder 500 mg Rituximab an den Tagen 0 und 14 sowie in den Monaten 6, 12 und 18 nach Studienbeginn oder täglich Azathioprin bis zum 22. Monat.
Remissionsinduktion: Prednison (beginnend mit 1 mg/kg/Tag, gefolgt von einer allmählichen Reduzierung), bei einigen Patienten gehen „Pulse“ mit Methylprednisolon (500 bis 1000 mg täglich an 1 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen) und „Puls“ Cyclophosphamid (0,6 g/m2 an den Tagen 0, 14 und 28, dann 0,7 g/m2 alle 3 Wochen) voraus 3-6 zusätzliche Impulse), bis eine Remission erreicht war.
Nach 4 bis 6 Monaten. Zu diesem Zeitpunkt und innerhalb von maximal einem Monat nach dem letzten Cyclophosphamid-Puls wurden geeignete Patienten aufgenommen und im Verhältnis 1:1 nach dem Zufallsprinzip einer Erhaltungstherapie mit Rituximab oder Azathioprin zugewiesen.
Rituximab (in einer festen Dosis von 500 mg) an den Tagen 0 und 14 nach der Randomisierung und dann in den Monaten 6, 12 und 18 nach der ersten Infusion. Patienten in der Kontrollgruppe (Azathioprin) nahmen 12 Monate lang Azathioprin in einer Dosierung von 2 mg/kg/Tag, dann 6 Monate lang 1,5 mg/kg/Tag und 4 Monate lang 1 mg/kg/Tag ein.
Patienten, die zuvor Rituximab oder eine andere Form der biologischen Therapie erhalten hatten, wurden ausgeschlossen.
PEXIVAS-2020
Plasmaaustausch und Glukokortikoide bei schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1803537
sieben Plasmaaustauschsitzungen innerhalb von 14 Tagen oder kein Plasmaaustausch.
Die orale Glukokortikoidgabe begann mit 1 mg/kg/Tag Prednisolon und wurde über unterschiedliche Zeiträume auf 5 mg/Tag reduziert, so dass die kumulative orale Glukokortikoidexposition in den ersten 6 Monaten bei Patienten, die das reduzierte Dosisschema erhielten, um 50 % niedriger war als bei denen, die das Standarddosisschema erhielten.
Alle Patienten erhielten über den Zeitraum von 6 bis 12 Monaten die gleiche Glukokortikoiddosis. Die weitere Dosierung lag im Ermessen des behandelnden Arztes.
Plasmaaustausch: erhielt 60 ml/kg Albuminersatz mittels Zentrifugation oder Filtertrennung; Die Patienten erhielten innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung sieben Behandlungen.
Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko war Plasma als Ersatz zulässig.
Größte AAV-Studie (n=704)
Zwei wichtige Erkenntnisse:
PLEX → KEINE Leistung im Todesfall/ESRD
Reduzierte Steroiddosis = nicht minderwertig
Massiver Paradigmenwechsel:
PLEX größtenteils aufgegeben (außer in ausgewählten Fällen)
Erste starke RCT, die beweist, dass Sie Steroide sicher reduzieren können
MEPEX 2007
Randomisierte Studie zum Plasmaaustausch oder hochdosiertem Methylprednisolon als Zusatztherapie bei schwerer Nierenvaskulitis
Beide Gruppen erhielten oral 2,5 mg/kg pro Tag Cyclophosphamid (2 mg/kg pro Tag für Alter > 60 Jahre), die Dosis wurde nach 3 Monaten auf 1,5 mg/kg pro Tag reduziert und nach 6 Monaten beendet.
Die Behandlung mit Azathioprin 2 mg/kg pro Tag wurde im Alter von 6 Monaten begonnen.
Orales Prednisolon wurde von 1 mg/kg pro Tag zu Beginn auf 0,25 mg/kg pro Tag in der 10. Woche, 15 mg/Tag nach 3 Monaten und 10 mg/Tag nach 5 bis 12 Monaten reduziert.
Insgesamt sieben Plasmaaustausche innerhalb von 14 Tagen nach Studienbeginn, jeweils ein Plasmaaustauschvolumen von 60 ml/kg und Volumenersatz mit 5 % Albumin.
Die Verwendung von frisch gefrorenem Plasma am Ende des Eingriffs zur Auffüllung der Gerinnungsfaktoren wurde empfohlen, jedoch nicht vorgeschrieben für Patienten, bei denen das Risiko einer Blutung bestand, beispielsweise nach einer Nierenbiopsie.
PLEX verbesserte die kurzfristige Erholung der Nieren
Führte zu einer weit verbreiteten PLEX-Nutzung
ANWALT-2021
Avacopan zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2023386
Avacopan (30 mg zweimal täglich) oder ein entsprechendes Placebo wurde 52 Wochen lang verabreicht, mit einer Nachbeobachtungszeit von 8 Wochen. Prednison oder ein entsprechendes Placebo wurde 20 Wochen lang schrittweise verabreicht (60 mg pro Tag, schrittweise bis zum Absetzen in Woche 21).
Die Glukokortikoidbehandlung während des Screening-Zeitraums musste vor Beginn der Studie auf 20 mg oder weniger Prednisonäquivalent reduziert werden, und diese offene Glukokortikoidbehandlung wurde bis zum Ende der vierten Woche der Studie weiter reduziert, bis sie abgesetzt wurde.
Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie innerhalb von 4 Wochen mehr als 3 g intravenöse Glukokortikoide oder mehr als 10 mg orales Prednison (oder Äquivalent) pro Tag über mehr als 6 Wochen ununterbrochen erhalten hatten.
Avacopan war dem Ausschleichen von Prednison in Woche 26 nicht unterlegen, aber nicht überlegen in Bezug auf die Remission und war dem Ausschleichen von Prednison in Woche 52 in Bezug auf anhaltende Remission überlegen. Erste echte steroidsparende Alternative.
RITAZAREM-2023
Rituximab versus Azathioprin zur Aufrechterhaltung der Remission bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis und rezidivierender Erkrankung: eine internationale randomisierte kontrollierte Studie
https://ard.eular.org/article/S0003-4967(24)00402-3/fulltext
Intravenöses Rituximab 1000 mg, wiederholt alle 4 Monate für fünf Dosen (Monate 4, 8, 12, 16 und 20 ab der Einschreibung).
Orales Azathioprin 2 mg/kg/Tag über 24 Monate, dann um 50 % reduziert und im 27. Monat abgesetzt.
Wichtige Punkte
- Studienregime aus CYCLOPS, RAVE, RITUXVAS, MEPEX, PEXIVAS, MAINRITSAN, RITAZAREM und ADVOCATE.