Hyperphosphatämie bei Erwachsenen mit CKD behandeln

Einführung

Die Tendenz zur Phosphatretention beginnt früh bei chronischer Nierenerkrankung (CKD), wenn eine verringerte Phosphatfilterbelastung die renale Ausscheidung beeinträchtigt. Adaptive Reaktionen, die die Phosphatrückreabsorption im proximalen Tubulus reduzieren, verhindern die Entwicklung einer offenen Hyperphosphatämie, bis die chronische Nierenerkrankung fortgeschrittene Stadien erreicht hat. Eine Hyperphosphatämie kann sich entwickeln, wenn die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) unter 25–40 ml/min/1,73 m2 fällt [1–3].

Begründungen für die Behandlung

Die Begründung für die Behandlung von Hyperphosphatämie basiert größtenteils auf Beobachtungsstudien, die den Zusammenhang zwischen erhöhtem Serumphosphat und erhöhter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gezeigt haben [4–10]. Hier sind einige dieser Daten zu Nicht-Dialyse-CNI-Patienten und Dialyse-CNI-Patienten:

• Chronische Nierenerkrankung ohne Dialyse —In den meisten Studien wurde über einen Anstieg der Mortalität im Zusammenhang mit Hyperphosphatämie bei nichtdialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung berichtet [10–15]. Dies wurde am besten in einer Analyse von drei Studien mit etwa 5.000 Patienten mit nicht-dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung gezeigt, die einen Anstieg der Mortalität um 35 % für jeden Anstieg des Phosphors um 1 mg/dl über die Normalwerte zeigten (95 %-KI: 1,16–1,57) [10]. Die durchschnittliche Nachbeobachtungsdauer in einzelnen Studien betrug etwa ein bis zwei Jahre. In einer Studie, die in die Metaanalyse einbezogen wurde, war Serumphosphat > ​​3,5 mg/dl (1,13 mmol/l) ein unabhängiger Prädiktor für die Gesamtmortalität [11].

Andere Studien haben jedoch keinen Zusammenhang zwischen Serumphosphat und Mortalität bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, die sich keiner Dialyse unterziehen, gezeigt [16,17]. Eine nach der oben genannten Analyse veröffentlichte Studie zeigte keinen Zusammenhang zwischen Serumphosphatwerten und Mortalität während einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von mehr als zwei Jahren [16]. Unterschiede zwischen den untersuchten Bevölkerungsgruppen dürften ein Grund für die Diskrepanzen zwischen den Studienergebnissen sein [3]. Beispielsweise hatten Personen in der späteren Studie im Vergleich zu früheren Studien eine viel leichtere Nierenfunktionsstörung mit einer mittleren eGFR von 44–48 ml/min/1,73 m2.

Studien deuten auch auf ein zunehmend erhöhtes kardiovaskuläres Risiko im Zusammenhang mit Hyperphosphatämie bei Menschen mit normaler Nierenfunktion sowie bei CKD-Patienten mit einer eGFR von weniger als 60 ml/min/1,73 m2 hin, die nicht dialysiert werden [11,14,18,19].

• Chronische Nierenerkrankung bei Dialysepatienten – Ein hoher Serumphosphatspiegel ist mit einer erhöhten Mortalität bei Patienten verbunden, die sich einer Hämodialyse unterziehen [4–10]. Dies wurde am besten in einer Analyse von 12 Studien gezeigt, an denen 92.345 Patienten mit CKD teilnahmen, von denen mehr als 97 % dialysepflichtig waren [10].

Von 10 Studien, die als ausreichend kontrolliert galten, davon sieben an Dialysepatienten, war ein Serumphosphatwert von >5,5 mg/dl (1,78 mmol/l) mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Basierend auf 13 Studien, die ein kontinuierliches relatives Risiko für jeden Anstieg des Phosphorgehalts um 1 mg/dl berichteten, erhöhte sich das Mortalitätsrisiko um 18 % (95 %-KI: 1,12–1,25). Sowohl das Ausmaß der Phosphorerhöhung als auch die Dauer der Hyperphosphatämie waren mit der Mortalität verbunden.

Überwachung

Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von weniger als 60 ml/min/1,73 m2 überwachen wir routinemäßig die Serumspiegel von Phosphor, Kalzium, Parathormon (iPTH) und 25-Hydroxyvitamin D.

Diese Messungen sollten in der Regel mindestens einmal im Jahr durchgeführt werden, die Häufigkeit der Messungen hängt jedoch auch vom eGFR-Wert, dem Vorliegen oder Fehlen von Grunderkrankungen und davon ab, ob therapeutische Maßnahmen ergriffen wurden. Die Überwachung kann auch häufiger durchgeführt werden, wenn die eGFR schnell abfällt. Bei einer Verschlechterung der Nierenfunktion sollten die Werte erneut überprüft werden. Serielle Messungen des Phosphorspiegels sind wichtig, da Patienten häufig zwischen innerhalb und außerhalb des Zielbereichs wechseln.

Behandlungsschwellen und -ziele

Optimale Behandlungsschwellenwerte und Zielwerte für Serumphosphor bei CKD wurden noch nicht ermittelt [21]. Wir glauben jedoch, dass die unten angegebenen Phosphor-Zielwerte für Nicht-Dialysepatienten und dialysierte Patienten angemessen und bei den meisten Patienten erreichbar sind.

Nichtdialysepatienten

Bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung beginnen wir mit der Ernährungsumstellung, wenn der Serumphosphatspiegel über dem Normalwert liegt, d. h. ≥4,5 mg/dL (1,45 mmol/L), mit dem Ziel, den Serumphosphatspiegel auf den Normalbereich zu senken.

Phosphatbinder werden nur eingesetzt, wenn der Serumphosphatspiegel trotz diätetischer Einschränkungen dauerhaft über 5,5 mg/dL erhöht bleibt [22–25].

Bei Patienten, die zusätzlich zur Ernährungsumstellung Phosphatbinder erhalten, streben wir einen Serumphosphatwert von ≤ 5,5 mg/dl an.

Dieser Ansatz steht im Allgemeinen im Einklang mit den KDIGO-Richtlinien [20,23,26].

Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen

Bei Dialysepatienten ist ein Serumphosphatspiegel von >5,5 mg/dL (1,78 mmol/L) eine Indikation für eine Behandlung.

Bei den meisten Patienten streben wir an, den Serumphosphatspiegel zwischen 3,5 und 5,5 mg/dl zu halten, einschließlich beider Schwellenwerte, 1,13 und 1,78 mmol/l, obwohl es keine Daten aus Studien gibt, die belegen, dass eine Senkung des Serumphosphatspiegels auf weniger als 5,5 mg/dl die klinischen Ergebnisse verbessert.

Dieser Zielbereich für Phosphor steht im Einklang mit den Richtlinien der Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) [22], unterscheidet sich jedoch von späteren KDIGO-Richtlinien, die eine Senkung des Phosphorspiegels in Richtung des Normalbereichs empfehlen, ohne einen numerischen Wert anzugeben [20,23].

Behandlung

Wir behandeln Hyperphosphatämie schrittweise und/oder kumulativ.

Bei den von uns behandelten Patienten beginnen wir mit einer Ernährungsumstellung, einer Optimierung des Dialyseplans der Dialysepatienten und bei Bedarf mit der Zugabe von Phosphatbindern und anderen Maßnahmen, wenn die Hyperphosphatämie unkontrolliert bleibt.

Einige Ärzte leiten jedoch bei Patienten, deren Phosphatspiegel bei der Vorstellung sehr hoch ist, z. B. > 6,5 mg/dL, gleichzeitig eine diätetische Einschränkung und die Gabe von Phosphatbindern ein, da eine diätetische Einschränkung allein bei vielen dieser Patienten wirkungslos ist.

Reduzieren Sie bei allen Patienten die Aufnahme von Phosphor in der Nahrung

Unser Therapieansatz beginnt mit einer moderaten Einschränkung des Phosphors in der Nahrung auf 800 bis 1000 mg pro Tag (25,8–32,3 mmol pro Tag), sofern dies ohne Beeinträchtigung des Ernährungszustands möglich ist.

Da viele Dialysepatienten an offensichtlicher oder grenzwertiger Mangelernährung leiden, sollte die Phosphorrestriktion bei Dialysepatienten unter Aufsicht eines Ernährungsberaters durchgeführt werden.

Die Phosphoreinschränkung sollte sich in erster Linie auf verarbeitete Lebensmittel und Erfrischungsgetränke vom Typ Cola konzentrieren, nicht auf Lebensmittel mit hoher biologischer Wertigkeit wie Fleisch und Eier.

Lebensmittelzusatzstoffe in verarbeiteten Lebensmitteln und Arzneimitteln sind eine wichtige Quelle für Phosphor in der Nahrung [27–29].

Verarbeitete Lebensmittel enthalten nicht nur eine große Menge Phosphor, sondern stellen auch eine Form von Phosphor bereit, die im Vergleich zu frischen tierischen und pflanzlichen Lebensmitteln leichter aufzunehmen ist [30,31].

Die Bioverfügbarkeit von Phosphat kann bei einer pflanzlichen Ernährung im Vergleich zu einer tierischen Protein-basierten Ernährung geringer sein [33].

Viele Lebensmittel, die traditionell als reich an Phosphor eingestuft werden, wie beispielsweise Bohnen und Nüsse, können tatsächlich akzeptabel sein, sofern sie nicht zu reich an Kalium sind, da Phosphat aus diesen Quellen langsam absorbiert wird [20,31].

Dies liegt daran, dass pflanzlicher Phosphor in unverarbeiteten Lebensmitteln in Form von Phytatphosphor vorliegt und der menschliche Darm keine Phytase absondert, das Enzym, das für seine Absorption benötigt wird [30].

Darüber hinaus kann eine Ernährung, die reich an Hülsenfrüchten, Nüssen und Vollkornprodukten ist, die Ballaststoffaufnahme erhöhen und gleichzeitig eine breitere Ernährungsauswahl ermöglichen [31].

Obwohl eine diätetische Einschränkung die Phosphorkonzentration im Serum wirksam senken kann [27], haben nur wenige Studien die Wirksamkeit einer diätetischen Phosphorrestriktion auf für den Patienten wichtige Ergebnisse untersucht.

In einer Post-hoc-Analyse von Hämodialyse-Studiendaten (HEMO) war die verordnete Phosphorrestriktion nicht mit einer Verbesserung des Überlebens bei Hämodialysepatienten verbunden [34].

Tatsächlich wurde in dieser Studie ein allmählicher Trend zu besseren Überlebenschancen festgestellt, je weniger streng die verordnete Phosphorrestriktion war.

Allerdings wurde die HEMO-Studie durchgeführt, bevor die Bedeutung von Lebensmittelzusatzstoffen als Phosphorquelle erkannt wurde; Daher kann eine Phosphoreinschränkung durch die Einschränkung ernährungsphysiologisch nützlicher Lebensmittel erreicht werden.

Diese Möglichkeit wird durch die Tatsache gestützt, dass eine Phosphorrestriktion in dieser Studie tendenziell mit schlechteren Ernährungsindikatoren und einem größeren und anhaltenden Bedarf an Nahrungsergänzungsmitteln verbunden war.

Verbessern Sie das Dialysesystem

Zusätzlich zur Phosphoreinschränkung in der Nahrung stellen wir sicher, dass Dialysepatienten die empfohlenen Kt/V-Ziele erreichen, um die extrakorporale Phosphatentfernung zu optimieren.

Angesichts der begrenzten Fähigkeit der Hämodialyse, Phosphat zu entfernen – bei einer Standarddialysesitzung werden durchschnittlich etwa 900 mg Phosphor entfernt – fällt es den meisten Patienten mit konventioneller Hämodialyse schwer, die Dialysedauer lange genug zu verlängern, um den Serumphosphatspiegel zu senken.

Darüber hinaus wurde nicht gezeigt, dass höhere Dosen konventioneller Spülung die klinisch signifikanten Ergebnisse verbessern.

Allerdings kann eine Hyperphosphatämie einige Patienten unter konventioneller Hämodialyse dazu veranlassen, eine tägliche oder nächtliche Hämodialyse in Betracht zu ziehen, d. h. eine längere Hämodialyse, die normalerweise nachts durchgeführt wird.

Obwohl Hyperphosphatämie selten ein entscheidender Faktor bei der Wahl eines Dialysemodus ist, führt eine häufige oder längere Hämodialyse zu einer stärkeren Phosphatentfernung und kann den Serumphosphatspiegel deutlich senken.

Bei vielen Patienten, die sich häufig oder über einen längeren Zeitraum einer Hämodialyse unterziehen, kann der Serumphosphatspiegel ohne den Einsatz von Phosphatbindern kontrolliert werden.

Zugabe von Phosphatbindern, wenn Phosphor nicht kontrolliert wird

Bei Patienten, bei denen eine alleinige Ernährungseinschränkung nicht ausreicht, ergänzen wir die Behandlung mit Phosphatbindern.

Die Wahl des Phosphatbindertyps ist bei Dialyse- und Nichtdialysepatienten mit chronischer Nierenerkrankung ähnlich und wird im Folgenden erörtert.

Auswahl eines Phosphatbinders

Phosphatbindungen werden in kalziumhaltige Bindungen und nicht kalziumhaltige Bindungen eingeteilt.

Im Allgemeinen bevorzugen wir kalziumfreie Bindemittel, aber die Wahl eines bestimmten Phosphatbinders sollte von der Erschwinglichkeit des Patienten, den Nebenwirkungen und den Vorlieben des Patienten abhängen, wie z. B. der Anzahl der Tabletten und ob er lieber kaut oder schluckt.

Wenn die Dosen innerhalb der empfohlenen Dosisbereiche angemessen titriert werden, sind alle Phosphatbinder gleichermaßen wirksam bei der Reduzierung von Phosphat [22,35].

Bindemittel, die nicht auf Kalzium basieren, werden bevorzugt

Für die meisten CKD-Patienten, die mit Phosphatbindern behandelt werden, empfehlen wir die Verwendung von kalziumfreien Bindemitteln anstelle von kalziumhaltigen Bindemitteln.

Ausnahmen können bestehen, wenn kalziumfreie Bindemittel nicht verfügbar oder erschwinglich sind oder wenn das Serumkalzium niedrig und der PTH hoch ist, wie bei Patienten, die gleichzeitig mit Calcimimetika behandelt werden.

Viele Experten sind jedoch der Meinung, dass kalziumhaltige Verbindungen bei allen Patienten gemieden werden sollten [20].

Zu den wichtigsten Nicht-Kalzium-Bindemitteln zählen:

Sevelamer

Lanthan

Weitere Nicht-Kalzium-Bindemittel sind:

Eisencitrat

Sucroferric Oxyhydroxid

Zu den kalziumhaltigen Phosphatbindern zählen:

Calciumcarbonat

Calciumacetat

Der Einsatz dieser Mittel wird im Folgenden ausführlich besprochen.

Belege für nicht kalziumhaltige Bindemittel

Mehrere Studien und Metaanalysen haben darauf hingewiesen, dass nicht kalziumhaltige Phosphatbinder im Vergleich zu kalziumhaltigen Bindemitteln die Mortalität bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung senken [36–48].

Eine Analyse von 11 offenen, randomisierten Studien mit 4.622 Patienten zeigte eine verringerte Gesamtmortalität bei Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit nicht kalziumbasierten Bindemitteln zugeteilt wurden – Sevelamer in 10 Studien mit 3.268 Patienten oder Lanthan in einer Studie mit 1.354 Patienten – im Vergleich zu kalziumbasierten Bindemitteln: 18,9 % gegenüber 21,6 %; RR 0,78, 95 %-KI 0,61–0,98 [49].

Die Ergebnisse dieser Analyse beruhten größtenteils auf der Studie, in der Lanthancarbonat und nicht Sevelamer verwendet wurde.

Die Analyse von Dialysepatienten und Nichtdialysepatienten mit chronischer Nierenerkrankung zeigte einen ähnlichen Rückgang der Mortalität.

Die meisten Studien in dieser Metaanalyse waren auf 24 Monate begrenzt; Die Analyse von Studien mit einer Nachbeobachtungszeit von 36 und 42 Monaten zeigte ähnliche Verringerungen der Mortalität, diese waren jedoch statistisch nicht signifikant [49].

Diese Analyse untersuchte nicht die kardiovaskuläre Mortalität.

Eine zweite Analyse, die 13 Studien und 3799 Patienten umfasste, zeigte eine Verringerung der Gesamtmortalität mit Sevelamer im Vergleich zu kalziumbasierten Kombinationen: 17,5 % gegenüber 23,3 %; RR 0,54, 95 % KI 0,32–0,93 [50].

Die berichtete Verringerung der kardiovaskulären Mortalität war statistisch nicht signifikant: vier Studien, n = 2712, RR 0,33, 95 %-KI 0,07–1,64.

Patienten, die Sevelamer erhielten, hatten niedrigere Cholesterin-, LDL-Cholesterin- und Kalziumwerte sowie ein geringeres Risiko für Hyperkalzämie.

Es gab keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen im Serumphosphat.

Es gab erhebliche Heterogenität zwischen den Studien.

Spätere Studien an Dialysepatienten, in denen kalziumfreie mit kalziumhaltigen Bindemitteln verglichen wurden, berichteten jedoch über ähnliche Raten kardiovaskulärer Ereignisse und Gesamtmortalität in beiden Gruppen [51,52].

Zusätzlich zu möglichen Auswirkungen auf die Mortalität werden kalziumhaltige Verbindungen im Gegensatz zu nicht kalziumhaltigen Verbindungen mit Hyperkalzämie, adynamischer Knochenerkrankung und Gefäßverkalkung in Verbindung gebracht, was allesamt zu einer erhöhten Morbidität führen kann [36,38,40,41,50,53,54].

Calciumhaltige Liganden und Calciumhomöostase

Durch den Einsatz von kalziumhaltigen Bindemitteln kann es zu einer positiven Kalziumbilanz und damit zu einer verstärkten Gefäßverkalkung kommen.

Wenn man davon ausgeht, dass die normale Kalziumaufnahme über die Nahrung etwa 1.000 mg pro Tag beträgt, erhöht die Verschreibung von 1.500 mg elementarem Kalzium pro Tag – d.

Auch die Kalziumausscheidung ist bei chronischer Nierenerkrankung aufgrund der verminderten Kalziumfilterbelastung verringert.

Die Kombination aus erhöhter Kalziumaufnahme und verminderter Kalziumausscheidung kann zu einer positiven Kalziumbilanz führen, selbst wenn keine Hyperkalzämie vorliegt.

Diese Bedenken wurden durch die Ergebnisse einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie deutlich, in der die Wirkung der oralen Verabreichung von Kalziumkarbonat auf den Kalzium- und Phosphathaushalt bei acht Patienten mit chronischer Nierenerkrankung untersucht wurde, deren eGFR zwischen 15 und 59 ml/min/1,73 m2 lag [55].

Die Teilnehmer erhielten während zweier dreiwöchiger Gleichgewichtsbewertungszeiträume eine kontrollierte Diät mit entweder einem Kalziumkarbonatpräparat – 1.500 mg Kalzium täglich – oder einem Placebo.

Zu Studienbeginn und am Ende jeder Woche wurden Nüchternblut- und Urinproben entnommen.

Alle Stuhl- und Urinproben wurden in der zweiten und dritten Woche jeder Gleichgewichtsperiode gesammelt.

Zur Bestimmung der Calciumkinetik wurde das Calciumisotop 45CaCl2 oral und intravenös verabreicht.

Während der Placebo-Therapie befanden sich die Patienten in einem ausgeglichenen Zustand von Kalzium und Phosphor.

Die Gabe von Calciumcarbonat führte zu einer positiven Calciumbilanz, ohne die Phosphorbilanz zu beeinträchtigen.

Die Verabreichung von Calciumcarbonat führte im Vergleich zu Placebo auch zu einer leichten Verringerung der Phosphorausscheidung im Urin.

Die Calciumkinetik zeigte eine positive Netto-Knochenbilanz.

Die im Knochen abgelagerte Kalziummenge war jedoch geringer als die positive Gesamtkalziumbilanz, was darauf hindeutet, dass es zu einer gewissen Ablagerung im Weichgewebe gekommen war.

Die biochemischen Messungen der Kalzium- und Phosphathomöostase im Nüchternblut wurden durch Kalziumkarbonat nicht beeinflusst, was darauf hindeutet, dass es sinnlos ist, sich ausschließlich auf die Blutkonzentrationen zu verlassen, um eine Mineralstoffüberladung oder -akkumulation zu bestimmen.

Aufgrund der kurzen Studiendauer kann die Interpretation dieser Daten eingeschränkt sein.

Es ist möglich, dass die Patienten nach einer Kalziumverabreichung von höchstens ein bis drei Wochen keinen stabilen Zustand erreichten.

Wenn dies der Fall ist, kann die beobachtete kurzfristige positive Kalziumbilanz eine geeignete Reaktion sein, um jahrelangen Kalziummangel in den Knochen auszugleichen, und kann daher mit der Zeit abnehmen [56].

In Langzeitstudien an Prädialysepatienten mit chronischer Nierenerkrankung war die Phosphatausscheidung innerhalb von 24 Stunden bei Verwendung von kalziumhaltigen Bindemitteln signifikant reduziert [53].

Dosierung und spezifische pharmakologische Wirkstoffe

Für alle Phosphatbinder sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden.

Phosphatbinder sind nur wirksam, wenn sie zu den Mahlzeiten eingenommen werden [57].

Nachfolgend sind die Dosierungen dieser Medikamente aufgeführt.

Bevorzugte Faktoren

Aufgrund der Kosten und des günstigen Nebenwirkungsprofils verwenden wir in der Regel nicht kalziumhaltige Bindemittel, nämlich Sevelamer oder Lanthan.

Unsere Entscheidung für das eine gegenüber dem anderen richtet sich nach der Erschwinglichkeit des Patienten, den Nebenwirkungen und der Präferenz des Patienten.

Wir verschreiben beispielsweise Lanthan an Patienten, die das Medikament lieber kauen, als es im Ganzen zu schlucken.

Sevelamer (Sevelamer)

Sevelamerhydrochlorid und Sevelamercarbonat sind nicht resorbierbare kationische Polymere, die Phosphat durch Ionenaustausch binden [58].

Sevelamer senkt wirksam den Serumphosphatspiegel [38,39,59–66].

Der übliche Dosierungsbereich für Sevelamer beträgt 800 bis 2400 mg dreimal täglich zu den Mahlzeiten.

Sevelamerhydrochlorid kann im Gegensatz zu Sevelamercarbonat eine metabolische Azidose verursachen.

Aus diesem Grund wird Sevelamercarbonat gegenüber Sevelamerhydrochlorid bei Nichtdialysepatienten mit chronischer Nierenerkrankung und bei allen Patienten mit metabolischer Azidose bevorzugt.

Sevelamer ist deutlich teurer als kalziumhaltige Phosphatbinder [67,68].

Lanthan (Lanthanum)

Lanthan ist ein Seltenerdelement, das bei der Senkung des Phosphatspiegels bei Dialysepatienten [69–76] und bei Nichtdialysepatienten mit chronischer Nierenerkrankung wirksam ist [77].

Im Vergleich zu kalziumhaltigen Phosphatbindern scheint Lanthan mit einer geringeren Rate an übermäßiger Unterdrückung des PTH-Spiegels verbunden zu sein [69–71,73,75,76,78–80].

Ein potenzieller Zusatznutzen von Lanthan im Vergleich zu anderen Phosphatbindern ist eine geringere tägliche Tablettenbelastung [81].

Lanthantabletten werden eher gekaut als im Ganzen geschluckt.

Der übliche Dosierungsbereich beträgt 500 bis 1000 mg dreimal täglich zu den Mahlzeiten.

In Studien an Dialysepatienten wurden keine signifikanten Nebenwirkungen von Lanthan berichtet [69–71,73,75,76,78–80].

Die Sicherheit der Verwendung von Lanthan über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren wurde bei 1359 Hämodialysepatienten untersucht, die randomisiert entweder Lanthan in einer maximalen Dosis von 3000 mg täglich oder den Phosphatbinder erhielten, den sie vor der Studie eingenommen hatten [75].

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen war in beiden Gruppen ähnlich und betraf hauptsächlich gastrointestinale Wirkungen.

Es wurden keine Hinweise auf Hepatotoxizität beobachtet.

Andere nicht kalziumhaltige Bindemittel

Andere Nicht-Kalziumphosphat-Bindemittel sind Sucroferric Oxyhydroxid und Eisencitrat.

Ein potenzieller Vorteil von Saccharose-Eisenoxyhydroxid ist die geringere Tablettenzahl im Vergleich zu anderen Bindemitteln.

Eisencitrat kann bei Patienten mit Hyperphosphatämie nützlich sein, die auch an Eisenmangel leiden.

Saccharose-Eisenoxyhydroxid (Sucroferric oxyhydroxide)

Sucrase-Eisenoxyhydroxid-kaubarer Phosphatbinder für Patienten mit einer eGFR von weniger als 15 ml/min/1,73 m².

Es scheint hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit mit Sevelamer vergleichbar zu sein und kann mit einer geringeren Tablettenlast verbunden sein [82,83].

Die Nebenwirkungen sind hauptsächlich gastrointestinaler Natur und umfassen Durchfall, Übelkeit, ungewöhnlichen Geschmack des Arzneimittels, Verstopfung und Erbrechen.

Die Anfangsdosis von Saccharose-Eisenoxyhydroxid beträgt 2,5 g dreimal täglich zu den Mahlzeiten oder, wenn die Dosis als elementares Eisen ausgedrückt wird, 500 mg dreimal täglich zu den Mahlzeiten.

Der größte Teil des Eisens in Sucrase-Eisenoxyhydroxid wird nicht systemisch absorbiert, bei der Anwendung wurde jedoch ein leichter Anstieg der Transferrin- und Ferritinsättigung beobachtet [84].

Eisencitrat (Ferric citrate)

Eisencitrat senkt die Serumphosphatkonzentration im gleichen Maße wie andere Phosphatbinder [85–88].

Darüber hinaus erhöht Eisencitrat Hämoglobin, Serumeisen, Transferrinsättigung und Ferritin [89].

Dialysepatienten, die Eisencitrat erhalten, können im Rahmen ihrer Anämiebehandlung auch intravenöses Eisen erhalten; Daher sollten bei diesen Patienten Serumeisen, Transferrinsättigung und Ferritin sorgfältig überwacht werden, um eine Eisenüberladung zu vermeiden.

Es hat sich gezeigt, dass Citrat die Aluminiumabsorption erhöht und damit das Risiko einer Aluminiumtoxizität erhöht.

Aus diesem Grund empfehlen einige von ihnen, bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung oder Dialysepatienten auf alle citrathaltigen Produkte zu verzichten.

Allerdings wurde in einer Studie mit Dialysepatienten bei Empfängern von Eisencitrat keine Aluminiumtoxizität beobachtet [85].

Calciumhaltige Phosphatbinder

Für die meisten Patienten empfehlen wir die Verwendung von kalziumfreien Bindemitteln.

Wenn jedoch kalziumhaltige Bindemittel gewählt werden, sollte die Gesamtdosis an elementarem Kalzium, einschließlich Nahrungsquellen, 2000 mg pro Tag nicht überschreiten [22].

Die im Phosphatbinder enthaltene Menge an elementarem Calcium sollte 1500 mg pro Tag nicht überschreiten.

Art und Dosierung

Zu den kalziumhaltigen Phosphatbindern zählen Kalziumkarbonat und Kalziumacetat [90–92].

Calciumacetat kann Phosphat effizienter binden als Calciumcarbonat [93–95].

Der übliche Dosierungsbereich für Calciumcarbonat liegt zwischen 1.250 und 3.750 mg täglich, aufgeteilt auf die Mahlzeiten.

Der übliche Dosierungsbereich für Calciumacetat beträgt 1.334 bis 2.001 mg dreimal täglich zu den Mahlzeiten.

Die Obergrenzen dieser üblichen Dosisbereiche liegen bei etwa 1500 mg elementarem Calcium pro Tag.

Da die Kalziumaufnahme über die Nahrung typischerweise etwa 1.000 mg pro Tag beträgt, liegt bei Patienten, die kalziumhaltige Verbindungen am oberen Ende des üblichen Dosierungsbereichs einnehmen, häufig eine tägliche Gesamtaufnahme an elementarem Kalzium über dem empfohlenen Wert von 2.000 mg pro Tag.

Auf Hyperkalzämie achten

Bei chronischer Anwendung von kalziumhaltigen Bindemitteln, insbesondere bei Hämodialysepatienten, ist eine sorgfältige Überwachung der Serumkalziumkonzentration unerlässlich.

Die Kombination von Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie kann besonders problematisch bei Patienten sein, die sowohl kalziumhaltige Phosphatbinder als auch aktive Vitamin-D-Analoga einnehmen.

Tritt bei diesen Patienten eine Hyperkalzämie auf, sollte die Dosis des kalziumhaltigen Phosphatbinders reduziert werden [22].

Die Dosis wirksamer Vitamin-D-Analoga sollte reduziert oder abgesetzt werden, bis sich der Kalziumspiegel wieder normalisiert.

Wie oben erwähnt, kann ein positiver Kalziumhaushalt auch ohne Hyperkalzämie das Risiko einer Gefäßverkalkung erhöhen, insbesondere bei Vorliegen einer Hyperphosphatämie [90,96–101].

Unsichere Rolle der Kombinationstherapie

Bei Dialysepatienten, bei denen die Phosphorkontrolle schwierig ist, kann die gleichzeitige Behandlung mit zwei Arten von Phosphatbindern – wie Saccharose-Eisenoxyhydroxid mit Sevelamer oder Calciumacetat – wirksam sein [102].

Die Hauptnachteile der Kombinationstherapie mit Phosphatbindern sind die erhöhte Anzahl an Tabletten zu den Mahlzeiten, die Kosten und die Möglichkeit erhöhter gastrointestinaler Nebenwirkungen.

Andere Faktoren

Nicotinamid (Nicotinamide)

Wir verwenden Nikotinamid nicht zur Senkung des Phosphorspiegels bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.

Nicotinamid, ein Metabolit der Nicotinsäure – Niacin oder Vitamin B3 – kann den Serumphosphatspiegel senken, indem es die Phosphatabsorption aus dem Magen-Darm-Trakt verringert [86,87].

Allerdings zeigten randomisierte Studien, die Nikotinamid als phosphatsenkende Behandlung bei Nichtdialyse- und Dialysepatienten mit chronischer Nierenerkrankung untersuchten, eine begrenzte Wirksamkeit, schlechte Verträglichkeit und einige Sicherheitsbedenken [103,104].

Beispielsweise reduzierte in einer randomisierten Studie mit über 700 Hämodialysepatienten, die Phosphatbinder verwendeten, die Verwendung von Nicotinamid als Zusatzbehandlung den Phosphatspiegel im Vergleich zu Placebo nach 24 Wochen, dieser Effekt hielt jedoch nach 52 Wochen Nachbeobachtung nicht an [104].

Darüber hinaus wurde die Behandlung mit Nikotinamid mit einer höheren Rate an Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, darunter Durchfall, Juckreiz und Thrombozytopenie.

Aluminiumhydroxid (Aluminum hydroxide)

Wir verwenden kein Aluminiumhydroxid zur langfristigen Phosphorkontrolle bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.

Aluminiumhydroxid ist wirksam bei der Kontrolle des Serumphosphats, die Sicherheit von Phosphatbindern auf Aluminiumbasis bei chronischer Nierenerkrankung ist jedoch nicht erwiesen.

Eine übermäßige Aluminiumexposition bei CNI-Patienten kann zu einer Aluminiumtoxizität führen.

Die Hauptsymptome einer Aluminiumtoxizität sind Vitamin-D-resistente Osteomalazie, mikrozytäre Anämie, Knochen- und Muskelschmerzen sowie Demenz.

Calciumcitrat (Calcium citrate)

Als Phosphatbinder wurde Calciumcitrat verwendet.

Calciumcitrat sollte bei allen CNI-Patienten vermieden werden, da Citrat die intestinale Aluminiumabsorption deutlich steigern kann [105,106].

Die Verwendung von Calciumcitrat wurde mit Aluminiumneurotoxizität und dem schnellen Auftreten einer symptomatischen Osteomalazie in Verbindung gebracht [107].

Citrat scheint die Aluminiumabsorption auf zwei Arten zu erhöhen: Erstens, indem es Aluminium durch die Bildung von Aluminiumcitrat im Darmlumen in löslicher Form hält; Zweitens durch Bindung an luminales Kalzium [105,106].

Die daraus resultierende Verringerung des freien Kalziums erhöht die Durchlässigkeit der engen Verbindungen zwischen Zellen, was die passive Aufnahme von Aluminium erheblich erhöhen kann [105,106].

Magnesiumhaltige Anleihen

Magnesiumhaltige Liganden können den Serumphosphatspiegel bei CNI-Patienten senken [108].

Aufgrund des Risikos einer Magnesiumtoxizität meiden wir jedoch generell Magnesiumbinder bei chronischer Nierenerkrankung.

Vorteile der Behandlung mit Phosphatbindern

Es ist ungewiss, ob der Einsatz von Phosphatbindern hinsichtlich wichtiger klinischer Endpunkte einen Nutzen bringt.

Nichtdialysepatienten

Bei Nicht-Dialysepatienten mit chronischer Nierenerkrankung kann die Wirkung von Phosphatbindern auf den Serumphosphatspiegel unterschiedlich sein.

In einer randomisierten Studie war die Verwendung von Phosphatbindern im Vergleich zu Placebo mit einer stärkeren Verringerung des Serumphosphats und des 24-Stunden-Phosphats im Urin nach drei, sechs und neun Monaten verbunden, obwohl die Effektgröße gering war [53].

Darüber hinaus war die Verwendung von Phosphatbindern mit einem stabilen PTH-Wert verbunden, verglichen mit einem Anstieg in der Placebogruppe.

Obwohl einige Beobachtungsdaten darauf hindeuten, dass die Behandlung mit Phosphatbindern bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung einen Mortalitätsvorteil bringen könnte [110], haben randomisierte Studien nicht gezeigt, dass Phosphatbinder klinisch wichtige Ergebnisse bei dieser Patientengruppe beeinflussen [109,111].

Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen

Zwei Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Phosphatbinder mit einer verringerten Mortalität bei Dialysepatienten verbunden sind:

• In einer prospektiven Beobachtungsstudie an Patienten, die kürzlich mit der Dialyse begonnen und ein Jahr lang nachbeobachtet hatten, war die Verwendung von Phosphatbindern mit einer Reduzierung der 1-Jahres-Mortalität um 25 % verbunden [112].
• Unter 6797 Patienten, die an einer prospektiven Beobachtungsstudie mit dem Titel „Current Management of Secondary Hyperparathyroidism: A Multicenter Observational Study“ (COSMOS) teilnahmen, verringerten sich bei Patienten, denen Phosphatbinder verschrieben wurden, das Risiko einer Gesamtmortalität um 29 % und das Risiko einer kardiovaskulären Mortalität um 22 % [113].

Behandlungsresistente Hyperphosphatämie

Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung reagiert die Hyperphosphatämie manchmal nicht auf eine Einschränkung der Ernährung und die Verwendung von Phosphatbindern, und Hämodialysepatienten sind möglicherweise nicht bereit oder nicht in der Lage, sich häufig oder über einen längeren Zeitraum einer Hämodialyse zu unterziehen.

Bei diesen Patienten sieht unser schrittweises Vorgehen wie folgt aus:

Überprüfung der Behandlung von Hyperparathyreoidismus

Die Behandlung des Hyperparathyreoidismus, die je nach Zustand des Patienten unterschiedlich ist, sollte im Hinblick auf die Dialyse überprüft werden.

Nichtdialysepatienten

Nichtdialysepatienten mit chronischer Nierenerkrankung, die an einer Hyperphosphatämie leiden, verabreichen wir grundsätzlich kein Calcitriol oder aktive Vitamin-D-Analoga, da diese Medikamente die Phosphataufnahme aus dem Magen-Darm-Trakt erhöhen.

Wir verwenden auch keine Calcimimetika wie Cinacalcet, um den PTH bei CNI-Patienten ohne Dialyse zu senken.

Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen

Bei Dialysepatienten mit refraktärer Hyperphosphatämie, die wegen Hyperparathyreoidismus behandelt werden, verwenden wir Calcimimetika, um PTH zu unterdrücken und den Einsatz von Calcitriol oder aktiven Vitamin-D-Analoga zu minimieren.

Bei Dialysepatienten können sowohl ein unzureichend behandelter Hyperparathyreoidismus als auch die Einnahme hoher Dosen von Calcitriol oder potenten Vitamin-D-Analoga über unterschiedliche Mechanismen zur Hyperphosphatämie beitragen.

Hohe PTH-Spiegel erhöhen die Knochenresorption und die Freisetzung von Phosphat aus den Knochen [114], während aktive Formen von Vitamin D die Phosphatabsorption aus dem Magen-Darm-Trakt erhöhen.

Zusatz von Tenapanor bei Dialysepatienten

Bei Patienten, die eine adäquate Dialyse erhalten und deren Serumphosphatspiegel trotz Ernährungseinschränkung, optimaler Behandlung von Hyperparathyreoidismus und angemessener Verwendung von Phosphatbindern über 5,5 mg/dl bleibt, empfehlen wir die Zugabe von Tenapanor zum Behandlungsschema.

Tenapanor ist ein Inhibitor des Natrium-/Wasserstoffaustauschers Typ 3 (NHE3) im Darm, der zur Behandlung des Reizdarmsyndroms mit Verstopfung entwickelt wurde. Es wurde jedoch auch festgestellt, dass es das Serumphosphat senkt, indem es dessen interzellulären Transport aus dem Darmlumen verhindert [88].

Da es keine Daten gibt, die belegen, dass eine Reduzierung des Phosphatspiegels auf 5,5 mg/dl oder weniger die klinischen Ergebnisse verbessert, verwenden einige Experten höhere Serumphosphatspiegel, beispielsweise >6,5 mg/dl, als Schwellenwert für die Zugabe von Tenapanor.

Der übliche Dosierungsbereich für Tenapanor beträgt 10 bis 30 mg zweimal täglich.

Die Hauptnebenwirkung von Tenapanor ist eine erhöhte Stuhlfrequenz, die vermutlich auf den erhöhten Wassergehalt im Stuhl zurückzuführen ist.

Bei etwa der Hälfte der mit Tenapanor behandelten Patienten kommt es zu Durchfall [115], der jedoch meist nicht schwerwiegend ist; Durchfall führt bei etwa 5 % der Patienten zum Absetzen des Arzneimittels.

Bei Hämodialysepatienten haben mehrere Studien gezeigt, dass Tenapanor den Phosphor in einem moderaten Ausmaß reduziert [116–122].

In einer Analyse randomisierter Studien führte die Behandlung mit Tenapanor im Vergleich zu Placebo zu einer mittleren Verringerung des Serumphosphats um 1,79 mg/dl [115].

In einer Pilotstudie wurden 169 Hämodialysepatienten mit Hyperphosphatämie trotz Behandlung mit einem oder mehreren Phosphatbindern randomisiert Tenapanor oder Placebo zugeteilt, wobei die Phosphatbinder in beiden Gruppen beibehalten wurden [120].

Der Serumphosphatspiegel war bei mit Tenapanor behandelten Patienten um 1,76 mg/dl niedriger als bei Patienten in der Placebogruppe.

Durchfall trat bei 63,1 % der Patienten in der Tenapanor-Gruppe gegenüber 14,1 % in der Placebo-Gruppe auf, wurde jedoch in allen Fällen als leicht oder mittelschwer beschrieben.

Referenzen

1. Slatopolsky E, Robson AM, Elkan I, Bricker NS. Control of phosphate excretion in uremic man. J Clin Invest 1968; 47:1865.
2. Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 2007; 71:31.
3. Tonelli M. Serum phosphorus in people with chronic kidney disease: you are what you eat. Kidney Int 2013; 84:871.
4. Young EW, Akiba T, Albert JM, et al. Magnitude and impact of abnormal mineral metabolism in hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am J Kidney Dis 2004; 44:34.
5. Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 1998; 31:607.
6. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, et al. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2004; 15:2208.
7. Block G, Port FK. Calcium phosphate metabolism and cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease. Semin Dial 2003; 16:140.
8. Marco MP, Craver L, Betriu A, et al. Higher impact of mineral metabolism on cardiovascular mortality in a European hemodialysis population. Kidney Int Suppl 2003; :S111.
9. Rodriguez-Benot A, Martin-Malo A, Alvarez-Lara MA, et al. Mild hyperphosphatemia and mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2005; 46:68.
10. Palmer SC, Hayen A, Macaskill P, et al. Serum levels of phosphorus, parathyroid hormone, and calcium and risks of death and cardiovascular disease in individuals with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2011; 305:1119.
11. Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16:520.
12. Kovesdy CP, Anderson JE, Kalantar-Zadeh K. Outcomes associated with serum phosphorus level in males with non-dialysis dependent chronic kidney disease. Clin Nephrol 2010; 73:268.
13. Voormolen N, Noordzij M, Grootendorst DC, et al. High plasma phosphate as a risk factor for decline in renal function and mortality in pre-dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2007; 22:2909.
14. Eddington H, Hoefield R, Sinha S, et al. Serum phosphate and mortality in patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:2251.
15. Magagnoli L, Cozzolino M, Caskey FJ, et al. Association between CKD-MBD and mortality in older patients with advanced CKD-results from the EQUAL study. Nephrol Dial Transplant 2023; 38:2562.
16. Mehrotra R, Peralta CA, Chen SC, et al. No independent association of serum phosphorus with risk for death or progression to end-stage renal disease in a large screen for chronic kidney disease. Kidney Int 2013; 84:989.
17. Menon V, Greene T, Pereira AA, et al. Relationship of phosphorus and calcium-phosphorus product with mortality in CKD. Am J Kidney Dis 2005; 46:455.
18. Dhingra R, Sullivan LM, Fox CS, et al. Relations of serum phosphorus and calcium levels to the incidence of cardiovascular disease in the community. Arch Intern Med 2007; 167:879.
19. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, et al. Relation between serum phosphate level and cardiovascular event rate in people with coronary disease. Circulation 2005; 112:2627.
20. Ketteler M, Block GA, Evenepoel P, et al. Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guideline Update: what's changed and why it matters. Kidney Int 2017; 92:26.
21. Edmonston DL, Isakova T, Dember LM, et al. Design and Rationale of HiLo: A Pragmatic, Randomized Trial of Phosphate Management for Patients Receiving Maintenance Hemodialysis. Am J Kidney Dis 2021; 77:920.
22. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 42:S1.
23. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl 2009; :S1.
24. Emmett M. A comparison of clinically useful phosphorus binders for patients with chronic kidney failure. Kidney Int Suppl 2004; :S25.
25. Friedman EA. An introduction to phosphate binders for the treatment of hyperphosphatemia in patients with chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2005; :S2.
26. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2013; 3:5.
27. Sullivan C, Sayre SS, Leon JB, et al. Effect of food additives on hyperphosphatemia among patients with end-stage renal disease: a randomized controlled trial. JAMA 2009; 301:629.
28. Calvo MS, Uribarri J. Contributions to total phosphorus intake: all sources considered. Semin Dial 2013; 26:54.
29. Sczip AC, Morais JG, Calegari A, et al. Hyperphosphatemia in Patients on Hemodialysis May be Driven by the Consumption of Ultraprocessed Foods. J Ren Nutr 2025; 35:780.
30. Uribarri J, Calvo MS. Hidden sources of phosphorus in the typical American diet: does it matter in nephrology? Semin Dial 2003; 16:186.
31. Byrne FN, Gillman BA, Kiely M, et al. Pilot Randomized Controlled Trial of a Standard Versus a Modified Low-Phosphorus Diet in Hemodialysis Patients. Kidney Int Rep 2020; 5:1945.
32. Joshi S, McMacken M, Kalantar-Zadeh K. Plant-Based Diets for Kidney Disease: A Guide for Clinicians. Am J Kidney Dis 2021; 77:287.
33. Moorthi RN, Armstrong CL, Janda K, et al. The effect of a diet containing 70% protein from plants on mineral metabolism and musculoskeletal health in chronic kidney disease. Am J Nephrol 2014; 40:582.
34. Lynch KE, Lynch R, Curhan GC, Brunelli SM. Prescribed dietary phosphate restriction and survival among hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:620.
35. Luo H, Feng J, Xue G, et al. Comparative Efficacy and Acceptability of 12 Phosphorus-Lowering Drugs in Adults with Hyperphosphatemia and Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Blood Purif 2023; 52:609.
36. Di Iorio B, Bellasi A, Russo D, INDEPENDENT Study Investigators. Mortality in kidney disease patients treated with phosphate binders: a randomized study. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7:487.
37. Di Iorio B, Molony D, Bell C, et al. Sevelamer versus calcium carbonate in incident hemodialysis patients: results of an open-label 24-month randomized clinical trial. Am J Kidney Dis 2013; 62:771.
38. Chertow GM, Burke SK, Raggi P, Treat to Goal Working Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 2002; 62:245.
39. Sadek T, Mazouz H, Bahloul H, et al. Sevelamer hydrochloride with or without alphacalcidol or higher dialysate calcium vs calcium carbonate in dialysis patients: an open-label, randomized study. Nephrol Dial Transplant 2003; 18:582.
40. Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis. Kidney Int 2005; 68:1815.
41. Block GA, Raggi P, Bellasi A, et al. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int 2007; 71:438.
42. Suki WN, Zabaneh R, Cangiano JL, et al. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 2007; 72:1130.
43. Tonelli M, Wiebe N, Culleton B, et al. Systematic review of the clinical efficacy and safety of sevelamer in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2007; 22:2856.
44. Shaheen FA, Akeel NM, Badawi LS, Souqiyyeh MZ. Efficacy and safety of sevelamer. Comparison with calcium carbonate in the treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients. Saudi Med J 2004; 25:785.
45. St Peter WL, Liu J, Weinhandl E, Fan Q. A comparison of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality, hospitalization, and morbidity in hemodialysis: a secondary analysis of the Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) randomized trial using claims data. Am J Kidney Dis 2008; 51:445.
46. Wilson R, Zhang P, Smyth M, Pratt R. Assessment of survival in a 2-year comparative study of lanthanum carbonate versus standard therapy. Curr Med Res Opin 2009; 25:3021.
47. Nishimoto M, Hasegawa T, Murashima M, et al. Efficacy and Safety of Phosphate-Lowering Agents for Adult Patients with CKD Requiring Dialysis: A Network Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol 2025; 20:676.
48. Natale P, Green SC, Ruospo M, et al. Phosphate binders for preventing and treating chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Cochrane Database Syst Rev 2025; 6:CD006023.
49. Jamal SA, Vandermeer B, Raggi P, et al. Effect of calcium-based versus non-calcium-based phosphate binders on mortality in patients with chronic kidney disease: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2013; 382:1268.
50. Patel L, Bernard LM, Elder GJ. Sevelamer Versus Calcium-Based Binders for Treatment of Hyperphosphatemia in CKD: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11:232.
51. Spoendlin J, Paik JM, Tsacogianis T, et al. Cardiovascular Outcomes of Calcium-Free vs Calcium-Based Phosphate Binders in Patients 65 Years or Older With End-stage Renal Disease Requiring Hemodialysis. JAMA Intern Med 2019; 179:741.
52. Ogata H, Fukagawa M, Hirakata H, et al. Effect of Treating Hyperphosphatemia With Lanthanum Carbonate vs Calcium Carbonate on Cardiovascular Events in Patients With Chronic Kidney Disease Undergoing Hemodialysis: The LANDMARK Randomized Clinical Trial. JAMA 2021; 325:1946.
53. Block GA, Wheeler DC, Persky MS, et al. Effects of phosphate binders in moderate CKD. J Am Soc Nephrol 2012; 23:1407.
54. Chertow GM, Raggi P, Chasan-Taber S, et al. Determinants of progressive vascular calcification in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:1489.
55. Hill KM, Martin BR, Wastney ME, et al. Oral calcium carbonate affects calcium but not phosphorus balance in stage 3-4 chronic kidney disease. Kidney Int 2013; 83:959.
56. Evenepoel P, Wolf M. A balanced view of calcium and phosphate homeostasis in chronic kidney disease. Kidney Int 2013; 83:789.
57. Schiller LR, Santa Ana CA, Sheikh MS, et al. Effect of the time of administration of calcium acetate on phosphorus binding. N Engl J Med 1989; 320:1110.
58. Delmez J, Block G, Robertson J, et al. A randomized, double-blind, crossover design study of sevelamer hydrochloride and sevelamer carbonate in patients on hemodialysis. Clin Nephrol 2007; 68:386.
59. Chertow GM, Burke SK, Lazarus JM, et al. Poly[allylamine hydrochloride] (RenaGel): a noncalcemic phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia in chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1997; 29:66.
60. Goldberg DI, Dillon MA, Slatopolsky EA, et al. Effect of RenaGel, a non-absorbed, calcium- and aluminium-free phosphate binder, on serum phosphorus, calcium, and intact parathyroid hormone in end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant 1998; 13:2303.
61. Slatopolsky EA, Burke SK, Dillon MA. RenaGel, a nonabsorbed calcium- and aluminum-free phosphate binder, lowers serum phosphorus and parathyroid hormone. The RenaGel Study Group. Kidney Int 1999; 55:299.
62. Chertow GM, Dillon M, Burke SK, et al. A randomized trial of sevelamer hydrochloride (RenaGel) with and without supplemental calcium. Strategies for the control of hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in hemodialysis patients. Clin Nephrol 1999; 51:18.
63. Bleyer AJ, Burke SK, Dillon M, et al. A comparison of the calcium-free phosphate binder sevelamer hydrochloride with calcium acetate in the treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1999; 33:694.
64. Ogata H, Koiwa F, Shishido K, Kinugasa E. Combination therapy with sevelamer hydrochloride and calcium carbonate in Japanese patients with long-term hemodialysis: alternative approach for optimal mineral management. Ther Apher Dial 2005; 9:11.
65. Fischer D, Cline K, Plone MA, et al. Results of a randomized crossover study comparing once-daily and thrice-daily sevelamer dosing. Am J Kidney Dis 2006; 48:437.
66. Ketteler M, Rix M, Fan S, et al. Efficacy and tolerability of sevelamer carbonate in hyperphosphatemic patients who have chronic kidney disease and are not on dialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:1125.
67. Manns B, Stevens L, Miskulin D, et al. A systematic review of sevelamer in ESRD and an analysis of its potential economic impact in Canada and the United States. Kidney Int 2004; 66:1239.
68. Manns B, Klarenbach S, Lee H, et al. Economic evaluation of sevelamer in patients with end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2007; 22:2867.
69. Joy MS, Finn WF, LAM-302 Study Group. Randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-titration, phase III study assessing the efficacy and tolerability of lanthanum carbonate: a new phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia. Am J Kidney Dis 2003; 42:96.
70. Hutchison AJ, Speake M, Al-Baaj F. Reducing high phosphate levels in patients with chronic renal failure undergoing dialysis: a 4-week, dose-finding, open-label study with lanthanum carbonate. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:1902.
71. Finn WF, Joy MS, Hladik G, Lanthanum Study Group. Efficacy and safety of lanthanum carbonate for reduction of serum phosphorus in patients with chronic renal failure receiving hemodialysis. Clin Nephrol 2004; 62:193.
72. Behets GJ, Verberckmoes SC, D'Haese PC, De Broe ME. Lanthanum carbonate: a new phosphate binder. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004; 13:403.
73. Hutchison AJ, Maes B, Vanwalleghem J, et al. Efficacy, tolerability, and safety of lanthanum carbonate in hyperphosphatemia: a 6-month, randomized, comparative trial versus calcium carbonate. Nephron Clin Pract 2005; 100:c8.
74. Chiang SS, Chen JB, Yang WC. Lanthanum carbonate (Fosrenol) efficacy and tolerability in the treatment of hyperphosphatemic patients with end-stage renal disease. Clin Nephrol 2005; 63:461.
75. Finn WF, SPD 405-307 Lanthanum Study Group. Lanthanum carbonate versus standard therapy for the treatment of hyperphosphatemia: safety and efficacy in chronic maintenance hemodialysis patients. Clin Nephrol 2006; 65:191.
76. Persy VP, Behets GJ, Bervoets AR, et al. Lanthanum: a safe phosphate binder. Semin Dial 2006; 19:195.
77. Sprague SM, Abboud H, Qiu P, et al. Lanthanum carbonate reduces phosphorus burden in patients with CKD stages 3 and 4: a randomized trial. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:178.
78. D'Haese PC, Spasovski GB, Sikole A, et al. A multicenter study on the effects of lanthanum carbonate (Fosrenol) and calcium carbonate on renal bone disease in dialysis patients. Kidney Int Suppl 2003; :S73.
79. Freemont T, Malluche HH. Utilization of bone histomorphometry in renal osteodystrophy: demonstration of a new approach using data from a prospective study of lanthanum carbonate. Clin Nephrol 2005; 63:138.
80. Altmann P, Barnett ME, Finn WF, SPD405-307 Lanthanum Carbonate Study Group. Cognitive function in Stage 5 chronic kidney disease patients on hemodialysis: no adverse effects of lanthanum carbonate compared with standard phosphate-binder therapy. Kidney Int 2007; 71:252.
81. Mehrotra R, Martin KJ, Fishbane S, et al. Higher strength lanthanum carbonate provides serum phosphorus control with a low tablet burden and is preferred by patients and physicians: a multicenter study. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:1437.
82. Wüthrich RP, Chonchol M, Covic A, et al. Randomized clinical trial of the iron-based phosphate binder PA21 in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8:280.
83. Floege J, Covic AC, Ketteler M, et al. A phase III study of the efficacy and safety of a novel iron-based phosphate binder in dialysis patients. Kidney Int 2014; 86:638.
84. Locatelli F, Del Vecchio L. Iron-based phosphate binders: a paradigm shift in the treatment of hyperphosphatemic anemic CKD patients? J Nephrol 2017; 30:755.
85. Van Buren PN, Lewis JB, Dwyer JP, et al. The Phosphate Binder Ferric Citrate and Mineral Metabolism and Inflammatory Markers in Maintenance Dialysis Patients: Results From Prespecified Analyses of a Randomized Clinical Trial. Am J Kidney Dis 2015; 66:479.
86. Müller D, Mehling H, Otto B, et al. Niacin lowers serum phosphate and increases HDL cholesterol in dialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2:1249.
87. Cheng SC, Young DO, Huang Y, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of niacinamide for reduction of phosphorus in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:1131.
88. King AJ, Siegel M, He Y, et al. Inhibition of sodium/hydrogen exchanger 3 in the gastrointestinal tract by tenapanor reduces paracellular phosphate permeability. Sci Transl Med 2018; 10.
89. Navarrete JE, Ajiboye O, Lea JI. Biochemical markers of iron status and iron accumulation in peritoneal dialysis patients treated with ferric citrate. Perit Dial Int 2024; 44:133.
90. Fournier A, Morinière P, Ben Hamida F, et al. Use of alkaline calcium salts as phosphate binder in uremic patients. Kidney Int Suppl 1992; 38:S50.
91. Slatopolsky E, Weerts C, Lopez-Hilker S, et al. Calcium carbonate as a phosphate binder in patients with chronic renal failure undergoing dialysis. N Engl J Med 1986; 315:157.
92. Slatopolsky E, Weerts C, Norwood K, et al. Long-term effects of calcium carbonate and 2.5 mEq/liter calcium dialysate on mineral metabolism. Kidney Int 1989; 36:897.
93. Mai ML, Emmett M, Sheikh MS, et al. Calcium acetate, an effective phosphorus binder in patients with renal failure. Kidney Int 1989; 36:690.
94. Delmez JA, Tindira CA, Windus DW, et al. Calcium acetate as a phosphorus binder in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 1992; 3:96.
95. Morinière P, Djerad M, Boudailliez B, et al. Control of predialytic hyperphosphatemia by oral calcium acetate and calcium carbonate. Comparable efficacy for half the dose of elemental calcium given as acetate without lower incidence of hypercalcemia. Nephron 1992; 60:6.
96. Meric F, Yap P, Bia MJ. Etiology of hypercalcemia in hemodialysis patients on calcium carbonate therapy. Am J Kidney Dis 1990; 16:459.
97. Kurz P, Monier-Faugere MC, Bognar B, et al. Evidence for abnormal calcium homeostasis in patients with adynamic bone disease. Kidney Int 1994; 46:855.
98. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000; 342:1478.
99. Block GA, Port FK. Re-evaluation of risks associated with hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in dialysis patients: recommendations for a change in management. Am J Kidney Dis 2000; 35:1226.
100. Reynolds JL, Joannides AJ, Skepper JN, et al. Human vascular smooth muscle cells undergo vesicle-mediated calcification in response to changes in extracellular calcium and phosphate concentrations: a potential mechanism for accelerated vascular calcification in ESRD. J Am Soc Nephrol 2004; 15:2857.
101. Ewence AE, Bootman M, Roderick HL, et al. Calcium phosphate crystals induce cell death in human vascular smooth muscle cells: a potential mechanism in atherosclerotic plaque destabilization. Circ Res 2008; 103:e28.
102. Molony DA, Parameswaran V, Ficociello LH, et al. Sucroferric Oxyhydroxide as Part of Combination Phosphate Binder Therapy among Hemodialysis Patients. Kidney360 2020; 1:263.
103. Ix JH, Isakova T, Larive B, et al. Effects of Nicotinamide and Lanthanum Carbonate on Serum Phosphate and Fibroblast Growth Factor-23 in CKD: The COMBINE Trial. J Am Soc Nephrol 2019; 30:1096.
104. Ketteler M, Wiecek A, Rosenkranz AR, et al. Modified-release nicotinamide for the treatment of hyperphosphataemia in haemodialysis patients: 52-week efficacy and safety results of the phase 3 randomized controlled NOPHOS trial. Nephrol Dial Transplant 2023; 38:982.
105. Molitoris BA, Froment DH, Mackenzie TA, et al. Citrate: a major factor in the toxicity of orally administered aluminum compounds. Kidney Int 1989; 36:949.
106. Nolan CR, Califano JR, Butzin CA. Influence of calcium acetate or calcium citrate on intestinal aluminum absorption. Kidney Int 1990; 38:937.
107. Kirschbaum BB, Schoolwerth AC. Acute Aluminum Toxicity Associated With Oral Citrate and Aluminum-Containing Antacids. Am J Med Sci 1989; 297:9.
108. Spiegel DM, Farmer B, Smits G, Chonchol M. Magnesium carbonate is an effective phosphate binder for chronic hemodialysis patients: a pilot study. J Ren Nutr 2007; 17:416.
109. Chue CD, Townend JN, Moody WE, et al. Cardiovascular effects of sevelamer in stage 3 CKD. J Am Soc Nephrol 2013; 24:842.
110. Kovesdy CP, Kuchmak O, Lu JL, Kalantar-Zadeh K. Outcomes associated with phosphorus binders in men with non-dialysis-dependent CKD. Am J Kidney Dis 2010; 56:842.
111. Toussaint ND, Pedagogos E, Lioufas NM, et al. A Randomized Trial on the Effect of Phosphate Reduction on Vascular End Points in CKD (IMPROVE-CKD). J Am Soc Nephrol 2020; 31:2653.
112. Isakova T, Gutiérrez OM, Chang Y, et al. Phosphorus binders and survival on hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2009; 20:388.
113. Cannata-Andía JB, Fernández-Martín JL, Locatelli F, et al. Use of phosphate-binding agents is associated with a lower risk of mortality. Kidney Int 2013; 84:998.
114. Streja E, Lau WL, Goldstein L, et al. Hyperphosphatemia is a combined function of high serum PTH and high dietary protein intake in dialysis patients. Kidney Int Suppl (2011) 2013; 3:462.
115. Luo H, Feng J, Zhang Y, et al. Efficacy and safety of tenapanor in hemodialysis patients with hyperphosphatemia: A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Ther Apher Dial 2023; 27:839.
116. Block GA, Rosenbaum DP, Yan A, Chertow GM. Efficacy and Safety of Tenapanor in Patients with Hyperphosphatemia Receiving Maintenance Hemodialysis: A Randomized Phase 3 Trial. J Am Soc Nephrol 2019; 30:641.
117. Block GA, Bleyer AJ, Silva AL, et al. Safety and Efficacy of Tenapanor for Long-term Serum Phosphate Control in Maintenance Dialysis: A 52-Week Randomized Phase 3 Trial (PHREEDOM). Kidney360 2021; 2:1600.
118. Pergola PE, Rosenbaum DP, Yang Y, Chertow GM. A Randomized Trial of Tenapanor and Phosphate Binders as a Dual-Mechanism Treatment for Hyperphosphatemia in Patients on Maintenance Dialysis (AMPLIFY). J Am Soc Nephrol 2021; 32:1465.
119. Fukagawa M, Urano N, Ikejiri K, et al. Tenapanor for the Treatment of Hyperphosphatemia in Japanese Hemodialysis Patients: A Randomized Phase 3 Monotherapy Study With an Up-titration Regimen. Am J Kidney Dis 2023; 82:635.
120. Nitta K, Itoyama S, Ikejiri K, et al. Randomized Study of Tenapanor Added to Phosphate Binders for Patients With Refractory Hyperphosphatemia. Kidney Int Rep 2023; 8:2243.
121. Silva AL, Chertow GM, Hernandez GT, et al. Tenapanor Improves Long-Term Control of Hyperphosphatemia in Patients Receiving Maintenance Dialysis: the NORMALIZE Study. Kidney360 2023; 4:1580.
122. Sprague SM, Weiner DE, Tietjen DP, et al. Tenapanor as Therapy for Hyperphosphatemia in Maintenance Dialysis Patients: Results from the OPTIMIZE Study. Kidney360 2024; 5:732.