Kapitel 6: Echte resistente Hypertonie

Definition, Häufigkeit, Pathophysiologie und kardiovaskuläres Risiko

Nach den Empfehlungen von 2018 liegt eine resistente Hypertonie vor, wenn geeignete Lebensstilmaßnahmen und maximal verträgliche Dosen von mindestens drei Medikamenten—thiazidartigem Diuretikum, Blocker des Renin-Angiotensin-Systems und Kalziumkanalblocker—den Praxisdruck nicht unter 140/90 mmHg senken. Die fehlende Kontrolle sollte außerhalb der Praxis bestätigt werden, etwa durch einen 24-Stunden-Druck über 130/80 mmHg. Adhärenz und der Ausschluss sekundärer Ursachen sind erforderlich; sonst handelt es sich um eine scheinbare oder Pseudoresistenz.

Die Häufigkeit ist schwer zu bestimmen, weil Studien sich in Versorgung, Medikamenten und Dosen, Ausschluss von Non-Adhärenz, Messmethode und Zielwert unterscheiden. Bei fortgeschrittener CKD ist resistente Hypertonie besonders häufig; dort werden Werte unter 130/80 häufiger als Ziel verwendet als ein Praxisziel unter 140/90. Werden Menschen mit normalen Außenwerten ausgeschlossen, sinkt die Häufigkeit; in Metaanalysen und Registern wurden aus diesem Grund etwa 14–37 % entfernt.

Nach strenger Bestätigung betrifft echte resistente Hypertonie wahrscheinlich etwa 5 % der Hypertoniker. Begünstigend wirken Adipositas oder starkes Übergewicht, hoher Alkoholkonsum, viel Natrium, fortgeschrittener HMOD und Atherosklerose, höheres Alter, männliches Geschlecht, afrikanische Herkunft, niedriges Einkommen, Depression, hohe Werte bei Diagnose und ein 10-Jahres-Risiko über 20 %.

Die Pathophysiologie umfasst mehrere neurohormonelle Mechanismen, darunter erhöhte Aldosteron-, Endothelin-1- und Vasopressinspiegel sowie eine gesteigerte Sympathikusaktivität. Sie fördern Natrium- und Volumenüberschuss, erhöhten peripheren Widerstand, Gefäßsteifigkeit und fortgeschrittenen HMOD mit Herz- und Nierenschaden. Das Risiko für HMOD, CKD und vorzeitige kardiovaskuläre Ereignisse ist erhöht.

Diagnose

Die Diagnose erfordert den Ausschluss einer Pseudoresistenz. Nach Bestätigung sollte die Situation durch Anamnese, Untersuchung, Labor und Bildgebung hinsichtlich Risikofaktoren und HMOD beschrieben werden.

Erforderlich sind die Bestätigung erhöhter ABPM- oder HBPM-Werte, der Ausschluss ungenauer Messung—einschließlich falsch hoher Werte durch eine ausgeprägte Verkalkung der Oberarmarterie bei älteren Menschen oder fortgeschrittener CKD—, der Ausschluss sekundärer Ursachen und eine Prüfung der Adhärenz. Sekundäre Ursachen, besonders primärer Hyperaldosteronismus und atherosklerotische Nierenarterienstenose, können bei 10–20 % der Menschen mit resistenter Hypertonie vorkommen. Eine obstruktive Schlafapnoe darf wegen ihrer häufigen Beteiligung, auch an nächtlicher Hypertonie, nicht übersehen werden.

Non-Adhärenz ist häufig und nimmt mit der Komplexität und der Zahl täglicher Tabletten zu. Eine genaue Einschätzung erfordert ein wertfreies Gespräch und gegebenenfalls die Einbeziehung Angehöriger. Die Medikamenteneinnahme kann, wenn verfügbar, in Blut oder Urin oder indirekt anhand pharmakodynamischer Zeichen geprüft werden: Bradykardie unter Betablockern, höhere Harnsäure unter Diuretika, höheres Plasmarenin unter Diuretika oder Renin-Angiotensin-Blockade, Veränderungen von AcSDKP im Urin unter ACE-Hemmern und typische Nebenwirkungen.

Die Anamnese muss Medikamente und Substanzen erfassen, die die Kontrolle durch Wirkverlust oder Blutdrucksteigerung beeinträchtigen. Standardisierte Fragebögen, Interaktionsprogramme und Webtools können die Prüfung verbessern.

Optimierung von Lebensstil und Medikamenten

Eine wirksame Behandlung kombiniert weniger Natrium und Alkohol, regelmäßige Bewegung und Gewichtsabnahme bei Übergewicht, das Absetzen blutdrucksteigernder Substanzen, eine rationale Vereinfachung des bestehenden Regimes und das schrittweise Hinzufügen weiterer Medikamente zur Dreifachtherapie.

Bei der Auswahl eines einfacheren Regimes sind Alter, Herkunft, zwingende Indikationen, Begleiterkrankungen und Wechselwirkungen zu berücksichtigen. Es sollten die höchsten verträglichen Dosen eingesetzt und, wenn möglich, Einzeltablettenkombinationen bevorzugt werden.

Da Volumenretention häufig mehrere Ursachen hat, sollte Natrium auf unter 2 g täglich oder Salz auf unter 5 g täglich reduziert und die Diuretikatherapie intensiviert werden, besonders bei älteren Menschen, afrikanischer Herkunft und CKD. Bei einer eGFR um oder über 30 ml/min kann eine höhere Thiaziddosis oder der Wechsel zu einem länger wirksamen thiazidartigen Diuretikum wie Indapamid oder Chlortalidon helfen.

Bei einer eGFR unter 30 ml/min ersetzen Schleifendiuretika wie Furosemid, Bumetanid oder Torasemid im Allgemeinen Thiazide, obwohl Thiazide auch dann natriuretisch und blutdrucksenkend wirken können. In CLICK senkte Chlortalidon bei CKD Stadium 4 mit eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² und unzureichend kontrolliertem Blutdruck den 24-Stunden-systolischen Druck gegenüber Placebo um etwa 10 mmHg; der Effekt war bei gleichzeitiger Schleifendiuretikatherapie besonders deutlich.

Furosemid und Bumetanid werden wegen ihrer kurzen Wirkdauer meist zweimal täglich gegeben, Torasemid einmal täglich. Bei schwerer CKD oder Albuminurie können Dosis oder Häufigkeit steigen. Nierenfunktion, Elektrolyte und Volumenstatus müssen auf Dehydratation, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypovolämie oder eine Verschlechterung der Nierenfunktion überwacht werden. Bleibt der Druck nach Optimierung über dem Ziel, werden weitere Medikamente schrittweise ergänzt.

Vierte und weitere Behandlungslinien

Bei echter resistenter Hypertonie sollte die vierte Linie meist den Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten Spironolacton einschließen. Die Begründung liefern PATHWAY-2 und Metaanalysen, auch mit Daten bei einem Teil der Menschen mit HFrEF. Eine Sekundäranalyse von TOPCAT deutete außerdem auf einen Nutzen bei HFpEF hin, bei der schwer kontrollierbare Hypertonie häufig ist.

Die Empfehlungen von 2018 raten bei Spironolacton 25–50 mg täglich zu Vorsicht, wenn die eGFR unter 45 ml/min oder das Kalium über 4,5 mmol/l liegt. Diese Gruppen waren aus PATHWAY-2 ausgeschlossen; Wirksamkeit und Sicherheit bei fortgeschrittener CKD oder hohem Ausgangskalium sind daher weniger sicher. Das Hyperkaliämierisiko steigt bei CKD und gleichzeitiger Renin-Angiotensin-Blockade. Kalium und eGFR sollten nach Beginn eng und danach risikoadaptiert, häufig alle drei bis sechs Monate, kontrolliert werden.

Kaliumbinder wie Patiromer oder Natrium-Zirkonium-Zyklosilikat können das Hyperkaliämierisiko senken. Spironolacton wird jedoch nicht von allen vertragen: antiandrogene Wirkungen können Brustschmerz, Gynäkomastie und sexuelle Funktionsstörungen bei Männern sowie Zyklusstörungen bei Frauen verursachen. Eplerenon wirkt weniger an Progesteron- und Androgenrezeptoren und ist eine Alternative, aber weniger potent und in manchen Ländern hauptsächlich für Herzinsuffizienz zugelassen.

Amilorid in höherer Dosierung von etwa 10–20 mg täglich war in einer offenen Verlängerung von PATHWAY-2 ähnlich wirksam wie Spironolacton 25–50 mg, kann aber die Tablettenlast erhöhen. Selektivere nichtsteroidale MRA sind Finerenon bei diabetischer Nierenerkrankung, Esaxerenon bei Hypertonie in Japan und Ocedurenon in der Entwicklung bei resistenter Hypertonie mit CKD. Ocedurenon senkte den Druck bei CKD G3b/4, aber Hyperkaliämie war bei der höheren Dosis häufiger. Baxdrostat, ein selektiver Hemmer der Aldosteronsynthese, senkte in einer Phase-2-Studie ebenfalls den Druck. Alle diese Optionen erfordern Vorsicht bei niedriger eGFR oder Kalium über 4,5 mmol/l.

Wenn Spironolacton oder andere MRA kontraindiziert oder nicht verträglich sind, insbesondere bei CKD Stadium 4 und eGFR unter 30 ml/min, kommen Bisoprolol, retardiertes Doxazosin oder ein zentraler Alpha-Agonist wie Clonidin infrage. In PATHWAY-2 senkten Bisoprolol und Doxazosin den Druck weniger wirksam als Spironolacton; Clonidin zeigte in einer randomisierten Studie eine ähnliche Wirkung. Je nach Verfügbarkeit und Zulassung kann Aprocitentan erwogen werden. Es senkt den Druck anhaltend, kann aber dosisabhängig Ödeme und Flüssigkeitsretention verursachen.

Direkte Vasodilatatoren wie Hydralazin und Minoxidil sollten vorsichtig eingesetzt werden, weil sie starke Flüssigkeitsretention und reflektorische Tachykardie auslösen können. Neuere kontrollierte Studien zeigen, dass eine intravaskuläre Nierennervation bei ausgewählten Menschen mit unkontrollierter Hypertonie den ambulanten und Praxisdruck senken kann. Sie kann als Zusatz bei eGFR über 40 ml/min/1,73 m² erwogen werden, wenn Medikamente nicht ausreichen oder relevante Nebenwirkungen verursachen, vorzugsweise in einem erfahrenen Zentrum.

PATHWAY-2 und ReHOT waren kurzfristige Wirksamkeitsstudien mit Messung nach etwa zwölf Wochen und 314 beziehungsweise 187 Teilnehmenden. Ein erheblicher Anteil blieb trotz Spironolacton unkontrolliert. Endpunkt-RCTs zur resistenten Hypertonie fehlen weiterhin. Beobachtungsstudien fanden keinen gesicherten kardiovaskulären Vorteil von Spironolacton; Hyperkaliämie und Verschlechterung der Nierenfunktion waren jedoch häufiger. Solche Daten können die sicherste Strategie nicht beweisen, randomisierte Endpunktstudien sind erforderlich.

Begleiterkrankungen bieten zusätzliche Ansatzpunkte. Eine CPAP-Therapie kann bei OSA mäßig helfen, besonders bei einem Apnoe-Hypopnoe-Index über 30 pro Stunde, hohem Ausgangsdruck und guter Adhärenz. GLP-1-Rezeptoragonisten können bei schwerer Adipositas Gewicht und Blutdruck etwas senken, besonders bei Diabetes oder kardiovaskulärer Erkrankung. Bariatrische Chirurgie senkt Blutdruck und Risiko und kann die Medikamentenlast reduzieren. SGLT2-Hemmer können bei entsprechender Indikation zusätzlich leicht senken. Sacubitril/Valsartan senkte in einzelnen Analysen den Blutdruck bei resistenter Hypertonie und HFpEF trotz mehrerer Medikamente; ein gesicherter Endpunktnutzen ist nicht nachgewiesen.

Wegen der vielen Begleiterkrankungen und komplexen Mehrfachtherapie sollten Menschen mit echter resistenter Hypertonie an eine Hypertoniespezialistin oder einen Hypertoniespezialisten beziehungsweise ein Zentrum überwiesen werden. Dort können Diagnostik und Kombinationstherapie optimiert, Nebenwirkungen reduziert, die Adhärenz verbessert und ein individueller Kontrollplan erstellt werden.