Kapitel 15: Moderne und interventionelle Therapien

Gerätebasierte Behandlung der Hypertonie

Renale Denervation (RDN)

Eine erhöhte Aktivität des zentralen sympathischen Nervensystems ist ein wichtiger Bestandteil der Pathophysiologie der Hypertonie, besonders bei Adipositas, obstruktiver Schlafapnoe und chronischer Nierenerkrankung. Efferente sympathische Nerven zur Niere steigern durch die Stimulation von Beta-1-adrenergen Rezeptoren an juxtaglomerulären Zellen die Reninfreisetzung, vermindern die renale Perfusion und GFR, erhöhen die tubuläre Natriumrückresorption und verschieben die Beziehung zwischen Blutdruck und Natriurese nach rechts. Umgekehrt kann eine verstärkte afferente Signalübertragung von der Niere zum zentralen Nervensystem als Reaktion auf renale Ischämie, Schädigung, Entzündung, Fibrose oder andere renale Veränderungen einen sympathischen Reflex aktivieren. Es kommt dann zu einer peripheren Vasokonstriktion, höherem Blutdruck und einer Zunahme der HMOD. Die Begründung für die RDN besteht darin, die übermäßige Signalübertragung zwischen Niere und zentralem Nervensystem zu verändern, die zumindest teilweise zur sympathischen Überaktivität bei resistenter Hypertonie beitragen kann.

Intravaskuläre katheterbasierte RDN-Systeme ermöglichen eine weniger invasive Denervation. Beim Menschen wurde gezeigt, dass RDN die sympathische Aktivität des gesamten Körpers und der Nieren senken kann, allerdings nicht in jeder Studie einheitlich. Eine aktuelle Metaanalyse der verfügbaren Studien fand nur einen begrenzten Zusammenhang zwischen der mittels Mikroneurografie gemessenen Abnahme der sympathischen Aktivität und der Blutdrucksenkung. Dies ist damit vereinbar, dass mehr als ein neuronaler Mechanismus an der therapeutischen Wirkung der RDN beteiligt sein könnte.

Klinische Evidenz zur Blutdrucksenkung durch RDN

Frühe Proof-of-Concept-Studien am Menschen mit Radiofrequenzenergie, ungebündeltem hochfrequentem Ultraschall und periarterieller Alkoholinjektion berichteten über deutliche Blutdrucksenkungen bei unkontrollierter oder resistenter Hypertonie. Als die sham-kontrollierte Studie SYMPLICITY HTN-3 im Jahr 2014 jedoch keine signifikante zusätzliche Blutdrucksenkung nach RDN gegenüber dem Scheinverfahren zeigte, kamen klinische Untersuchungen zur RDN fast vollständig zum Stillstand.

Das Ausbleiben einer signifikanten Blutdrucksenkung in SYMPLICITY HTN-3 wurde später unter anderem mit der Energieabgabe im proximalen statt in den weiter distal gelegenen, innervierten Abschnitten der Nierenarterie, einer unvollständigen zirkumferenziellen Denervation, häufigen Medikamentenänderungen während Run-in- und Behandlungsphase sowie unzureichender Medikamentenadhärenz erklärt.

Spätere europäische und US-amerikanische Konferenzen empfahlen daher: (i) verbesserte Techniken mit vollständiger zirkumferenzieller Ablation der Nierennerven; (ii) strenge Einschlusskriterien und eine kontrollierte Run-in-Phase; sowie (iii) eine objektive, individuelle Prüfung der Medikamentenadhärenz.

Zur Bewertung der wissenschaftlichen Qualität veröffentlichter randomisierter kontrollierter Studien wurden folgende Kriterien verwendet: multizentrisches sham-kontrolliertes Design, ausreichende Verblindung von Patienten und Ergebnisbeurteilern, ambulante Blutdruckänderung als primärer Endpunkt, Abschluss der Studie wie geplant und Einsatz moderner RDN-Systeme. Von 18 bereits veröffentlichten oder laufenden randomisierten Studien erfüllten neun alle Kriterien.

Die REQUIRE-Studie mit Menschen mit unkontrollierter resistenter Hypertonie erfüllte nicht alle Qualitätskriterien, da behandelnde Ärzte und Koordinatoren nicht vollständig verblindet waren und die Medikamentenadhärenz nicht objektiv erfasst wurde.

Zwei randomisierte Studien zur periarteriellen Alkoholinjektion sind noch nicht veröffentlicht. Gegenwärtig sollte sich die RDN daher auf Verfahren stützen, die Radiofrequenzenergie an den Haupt-, akzessorischen und distalen Nierenarterien oder ungebündelten hochfrequenten Ultraschall an den Haupt- und akzessorischen Arterien einsetzen.

RDN-Studien ohne antihypertensive Medikamente

Vier der neun methodisch höherwertigen randomisierten Studien untersuchten Menschen mit unkontrolliertem Praxis- und 24-Stunden-Blutdruck ohne antihypertensive Medikamente, geeigneter Nierenarterienanatomie und einer eGFR von etwa 40–45 mL/min/1,73 m². In der SPYRAL-Studie sank der 24-Stunden-systolische Blutdruck, der primäre Endpunkt, gegenüber dem Scheinverfahren um 5,0 mmHg (P=0,041).

In SPYRAL HTN-OFF MED, an der 331 Personen nach Absetzen sämtlicher antihypertensiver Medikamente teilnahmen, sprach die Senkung des 24-Stunden-systolischen Drucks für die Radiofrequenz-RDN; der Unterschied zwischen den Gruppen betrug 3,9 mmHg (P<0,001). In RADIANCE HTN-SOLO senkte die Ultraschall-RDN den systolischen Tagesdruck gegenüber dem Scheinverfahren um 6,3 mmHg (P=0,001). In der wegweisenden RADIANCE-II-Studie wurden 224 Menschen mit unkontrollierter Hypertonie ohne antihypertensive Medikamente randomisiert. Die Senkung des systolischen Tagesdrucks war unter Ultraschall-RDN größer; der Unterschied zwischen den Gruppen betrug 6,3 mmHg (P<0,001).

Mehrere Studien liefern somit Hinweise, dass RDN mit Radiofrequenz- oder Ultraschallenergie den Blutdruck bei Menschen mit Hypertonie ohne antihypertensive Medikamente statistisch signifikant senken kann.

Studien unter antihypertensiver Medikation

SPYRAL HTN-ON MED umfasste 80 Menschen mit unkontrollierter Hypertonie und erhöhtem 24-Stunden-Blutdruck unter ein bis drei antihypertensiven Medikamenten. Nach sechs Monaten war die Blutdrucksenkung unter Radiofrequenz-RDN größer als nach dem Scheinverfahren; der Unterschied zwischen den Gruppen betrug 7,0 mmHg (P=0,0059), während die antihypertensive Behandlung unverändert blieb.

In RADIANCE HTN-TRIO wurden 136 Menschen mit unkontrollierter resistenter Hypertonie trotz mehr als drei Medikamenten in einer vierwöchigen Run-in-Phase vor der RDN auf eine fixe Dreifachkombination in einer Tablette umgestellt.

Während der zweimonatigen Auswertung senkte die Ultraschall-RDN den systolischen Tagesdruck stärker als das Scheinverfahren; der Unterschied zwischen den Gruppen betrug 4,5 mmHg (P=0,022). Die Dreifachtherapie blieb unverändert, und die Adhärenz blieb in beiden Gruppen mit etwa 80 % stabil.

Veröffentlichte Metaanalysen mit randomisierten Studien hoher, mittlerer und niedriger methodischer Qualität ergaben unterschiedliche Resultate. Die Daten aus randomisierten Studien zeigen jedoch konsistent eine Senkung des 24-Stunden-Blutdrucks nach RDN: 3,9–7,0 mmHg systolisch und −3,7 bis −6,9 mmHg diastolisch. Für die zu erwartende Größenordnung oder Verteilung der Blutdrucksenkung nach RDN bestehen weiterhin wichtige Wissenslücken. Eine Metaanalyse auf Ebene individueller Patientendaten könnte dies besser klären, obwohl gepoolte Auswertungen der Ultraschall-RDN-Studien einen gleichbleibenden blutdrucksenkenden Effekt zeigten.

Direkte Vergleiche mit korrekt durchgeführten Studien einer intensiven medikamentösen Therapie sind ebenfalls erforderlich. Die Prague-15-Studie, die ähnliche Effekte von RDN und optimierter medikamentöser Therapie, vor allem durch Hinzunahme von Spironolacton, berichtete, war nicht schlüssig: Nach sechs Monaten erhielten 25 % der RDN-Gruppe zusätzlich Spironolacton, während nur 61 % der medikamentös behandelten Gruppe es noch einnahmen.

Abgesehen vom Ausgangsblutdruck wurde kein starker Prädiktor für die spätere Blutdruckantwort auf RDN gefunden. Dieses Ergebnis ist nicht spezifisch für RDN und wurde in nahezu allen Studien zu antihypertensiven Medikamenten beobachtet. Das Fehlen eines diagnostischen Maßes, das die Antwort auf eine gerätebasierte Behandlung wie RDN vorhersagt, bleibt jedoch eine wichtige Einschränkung.

Sicherheit

Die wichtigsten Sicherheitsbedenken bei RDN betreffen eine mögliche Schädigung von Endothel, Intima und Media durch die Energie, eine Dissektion der Nierenarterie, eine kontrastmittelassoziierte Nierenschädigung kurzfristig sowie neu auftretende Nierenarterienstenosen oder einen GFR-Verlust langfristig.

In den sham-kontrollierten randomisierten Studien zeigte sich kein Sicherheitssignal; die Häufigkeit schwerer unerwünschter Ereignisse war in RDN- und Kontrollgruppen ähnlich. Diese Schlussfolgerung gilt für die untersuchte Population, im Allgemeinen mit einer eGFR über 40 mL/min/1,73 m². Eine Metaanalyse von 50 Studien mit 10.249 Patienten schätzte die Häufigkeit einer Stentimplantation in der Nierenarterie nach RDN auf 0,20 pro Jahr, ähnlich der berichteten natürlichen Häufigkeit von Nierenarterienstenosen bei Hypertonie.

Randomisierte Studien mit nichtinvasiver Bildgebung der Nierenarterien ein Jahr nach dem Eingriff bestätigten systematisch die Gefäßsicherheit der RDN. Eine Metaanalyse von 48 Studien mit 2.381 Patienten fand nach einer mittleren Nachbeobachtung von 9,1 Monaten ebenfalls keine relevante Veränderung der GFR. Eine akute Nierenschädigung oder ein zeitabhängiger Verlust der Nierenfunktion wurde nicht berichtet. Im Global-SYMPLICITY-Register lag der beobachtete eGFR-Abfall innerhalb des erwarteten altersabhängigen Rückgangs, wobei die bisherige Nachbeobachtung auf drei Jahre begrenzt ist.

Da die derzeit verfügbaren RDN-Systeme einen Zugang über die Femoralarterie erfordern, können Gefäßkomplikationen an der Zugangsstelle auftreten, darunter Hämatom, Pseudoaneurysma, Fistel und Blutung.

Nachhaltigkeit

Langzeitdaten aus randomisierten Studien liegen vor. Allerdings wurden Patienten und Ärzte im Allgemeinen nach sechs beziehungsweise zwölf Monaten entblindet, und Hausärzte fügten antihypertensive Medikamente hinzu, änderten oder beendeten sie. Nach einer Auswertung von Patienten aus dem Global-SYMPLICITY-Register (n=2.652) schien die dokumentierte Blutdrucksenkung nach RDN bis zu 36 Monate anzuhalten.

Auch in RADIANCE HTN-SOLO blieb die RDN-assoziierte Blutdrucksenkung während einer dreijährigen Nachbeobachtung bestehen. Wegen der hohen Rate an Wechseln zur RDN wurde jedoch kein formaler Vergleich mit der Scheinbehandlungsgruppe vorgelegt. Ähnliche Einschränkungen betreffen die von SPYRAL HTN-ON MED berichtete dreijährige Dauerhaftigkeit sowie die berichtete langfristige Zunahme des blutdrucksenkenden Effekts in SYMPLICITY HTN-3, da die Größe des langfristigen Blutdruckunterschieds davon abhängt, ob Patienten mit Wechsel zur RDN in der Vergleichsgruppe berücksichtigt werden.

Die anhaltende Blutdrucksenkung nach RDN scheint der funktionellen Wiederinnervation der Nieren zu widersprechen, die bei Menschen mit Hypertonie nach RDN beschrieben wurde; in experimentellen Tiermodellen wurde jedoch ein Nachwachsen von Nerven berichtet. Die Funktion der nachgewachsenen Nerven ist in diesen Modellen unklar, und langfristige Daten beim Menschen müssen weiter untersucht werden. Bemerkenswert ist, dass in Langzeitstudien nach einer Nierentransplantation keine klinisch relevante Wiederinnervation beobachtet wurde.

Anwendung

Die intravaskuläre RDN mit Radiofrequenz- oder ungebündeltem hochfrequentem Ultraschall ist eine Behandlungsoption, entweder zusätzlich zu einer Intensivierung der Medikation oder als Alternative dazu, bei ausgewählten Patienten mit durch ambulante Messung bestätigter unkontrollierter resistenter Hypertonie, nachdem sekundäre Ursachen ausgeschlossen wurden.

Menschen, die wiederholt nicht adhärent sind, wenn dies eine fehlende Bereitschaft zur Einnahme der Medikamente widerspiegelt, oder mehrere antihypertensive Medikamente nicht vertragen, können nach ausführlicher Information über die möglicherweise begrenzte Wirkung, den ungewissen Nutzen und die eingriffsbezogenen Risiken für eine RDN in Betracht kommen.

Solche Patienten nehmen zum Zeitpunkt der Entscheidung für RDN möglicherweise weniger als drei Medikamente ein. Bis heute gibt es keine prospektive, multizentrische, verblindete, randomisierte RDN-Studie speziell in dieser Situation. Leider gilt dies auch für alle medikamentösen Strategien bei tatsächlich resistenter Hypertonie. Deshalb ist unbekannt, ob die Blutdrucksenkung bei resistenter Hypertonie in einen kardiovaskulären Schutz übersetzt wird. Der Wert der Blutdrucksenkung als Surrogatmarker wird zwangsläufig aus der großen randomisierten Evidenz bei Menschen mit nichtresistenter Hypertonie abgeleitet.

Auf Grundlage von Ergebnisschätzungen aus einer großen Metaanalyse randomisierter Studien zur Beziehung zwischen Blutdrucksenkung und Ereignissen kam das Global-SYMPLICITY-Register zu dem Schluss, dass RDN das relative Schlaganfallrisiko um 43 % senken könnte. Das absolute Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse könnte von 11,7 % in der Kontrollgruppe auf 8,6 % nach RDN sinken. In ähnlicher Weise wurde bei 3.077 Registerpatienten geschätzt, dass eine um 10 % längere Zeit innerhalb eines systolischen Zielbereichs von 120–140 mmHg in den ersten sechs Monaten nach RDN das Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse in den Monaten 6–36 um 15 % senken könnte. Diese Schlussfolgerungen sind eingeschränkt, weil die in der Analyse verwendete Beziehung zwischen Blutdruck und Ergebnis nicht speziell aus Patienten mit resistenter Hypertonie abgeleitet wurde.

RDN sollte nur in erfahrenen spezialisierten Zentren mit einem interdisziplinären Team und einem strukturierten Ablauf zur Beurteilung von Menschen mit Hypertonie durchgeführt werden. Vor dem Eingriff sind die Perspektive, Präferenzen und Erwartungen der Patienten zu erfassen. Nutzen und Risiken gehören in eine gemeinsame Entscheidungsfindung. In einer Befragung neigte etwa ein Drittel der Menschen mit Hypertonie dazu, RDN einer medikamentösen Behandlung vorzuziehen. Dies zeigte sich besonders bei jüngeren Menschen, Männern, Personen mit Erfahrungen mit Nebenwirkungen und Personen, die eine schlechte Adhärenz einräumten.

Stimulation der Karotissinus-Barorezeptoren

Dehnungssensitive Barorezeptoren im Karotissinus und im Aortenbogen sind an der kurz- und langfristigen Blutdruckregulation beteiligt. Eine externe Stimulation der Karotis-Barorezeptoren mit einem schrittmacherähnlichen Gerät oder eine Baroreflex-Neuromodulation durch ein selbstexpandierendes intravaskuläres Nitinolimplantat in der Karotis wurde bei resistenter Hypertonie untersucht.

Die Stimulation der Karotis-Barorezeptoren war in Studien bei Menschen mit Hypertonie mit einer niedrigeren sympathischen Nervenaktivität verbunden. Auch bei hypertensiven Patienten zeigte sich ein sympathikushemmender Effekt.

Das elektrische Stimulationssystem der ersten Generation (Rheos, CVRx) wurde in einer wegweisenden doppelblinden randomisierten Studie mit 265 Menschen mit resistenter Hypertonie geprüft. Nach sechs Monaten war die Senkung des Praxisblutdrucks in der Behandlungsgruppe signifikant größer als in der Scheinbehandlungsgruppe. Die Studie verfehlte jedoch zwei ihrer fünf gemeinsam primären Endpunkte, und die Sicherheit wurde nicht belegt. Rheos erhielt deshalb keine FDA-Zulassung zur Anwendung bei resistenter Hypertonie.

Ein einseitiges System der zweiten Generation (Barostim) wurde entwickelt, um Komplexität, Komplikationen und Kosten des Eingriffs zu verringern. Für dieses neuere System liegen bei resistenter Hypertonie derzeit jedoch keine randomisierten kontrollierten Studien vor. Eine intravaskuläre Verstärkung des Baroreflexes wird durch die Implantation eines speziellen Stents erreicht, der durch eine Vergrößerung des effektiven Gefäßradius die passive Wanddehnung erhöhen und dabei die Pulsatilität erhalten soll. In der kleinen, offenen, unkontrollierten CALM-FIM-First-in-Human-Studie erhielten 30 Menschen ein MobiusHD-System. Nach sechs Monaten waren Praxis- und ambulanter Blutdruck gegenüber dem Ausgangswert signifikant niedriger; der Effekt schien bis 36 Monate anzuhalten. Mehrere randomisierte Studien untersuchen diesen Ansatz.

Andere gerätebasierte Behandlungen

Bei resistenter Hypertonie wurde die Anlage einer arteriovenösen Anastomose mit festem Durchmesser in der Iliakalregion durch ein katheterbasiertes System (ROXcoupler, ROX Medical) untersucht, um den peripheren Gefäßwiderstand zu senken. In der prospektiven, offenen und randomisierten ROX-CONTROL-HTN-Studie führte die Anlage dieses Shunts zu einer deutlichen Blutdrucksenkung. Allerdings entwickelten 33 % der Patienten mit arteriovenöser Anastomose später eine ipsilaterale Venenstenose, die behandelt werden musste. Das Verfahren wurde wegen der möglichen hohen Häufigkeit einer Herzinsuffizienz nach der Coupler-Behandlung beendet.

Das Moderato-System (BackBeat Cardiac Neuromodulation Therapy, Orchestra BioMed) ist ein ansprechbarer implantierbarer Zweikammer-Impulsgenerator, der das atrioventrikuläre Intervall variabel verkürzt und verlängert. Durch die Verkürzung der atrioventrikulären Kopplung können die Füllung des linken Ventrikels und der Blutdruck reduziert werden.

Das Gerät gibt intermittierend asymmetrische Sequenzen aus einem bis drei Schlägen mit längerer atrioventrikulärer Verzögerung ab, um eine kompensatorische, durch den Baroreflex vermittelte Aktivierung des sympathischen Nervensystems zu verhindern.

Nach der ersten Proof-of-Concept-Studie MODERATO I mit 35 Menschen mit unkontrollierter Hypertonie trotz zweier antihypertensiver Medikamente wurde MODERATO II als prospektive, multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie durchgeführt. In dieser Studie erhielten 68 Menschen mit unkontrollierter Hypertonie trotz mindestens eines Medikaments und einer Indikation zur Implantation oder zum Austausch eines Zweikammerschrittmachers ein Moderato-System. In der Behandlungsgruppe sank der 24-Stunden-systolische Blutdruck unmittelbar nach der Aktivierung, und der Effekt blieb über sechs Monate Nachbeobachtung erhalten.

Obwohl der primäre Wirksamkeitsendpunkt, der Unterschied zwischen den Gruppen in der Veränderung des 24-Stunden-systolischen Drucks, erreicht wurde und die Behandlung über sechs Monate sicher erschien, müssen die langfristigen Folgen der kardialen Neuromodulation in größeren Studien untersucht werden.

Gerätebasierte Behandlungen wie die Stimulation der Karotis-Barorezeptoren, arteriovenöse Anastomosen und kardiale Neuromodulation mit einem speziellen Schrittmacher werden zur routinemäßigen Behandlung der Hypertonie nicht empfohlen.

Genannte Studien

• SYMPLICITY HTN-3 warf wichtige Fragen zur Wirksamkeit des Eingriffs und zum Studiendesign auf.
• SPYRAL HTN-ON MED und andere sham-kontrollierte Studien berichteten moderate durchschnittliche Senkungen des ambulanten und Praxisblutdrucks.
• Auswertungen des Global-SYMPLICITY-Registers deuten auf einen möglichen kardiovaskulären Nutzen hin; die Endpunkt-Evidenz ist jedoch weniger ausgereift als die Blutdruck-Evidenz.
• Das ESC/EAPCI-Konsensuspapier empfiehlt eine Auswahl in spezialisierten Zentren und eine informierte Einwilligung.